X-kromosominaktivering

Kvinner har to X-kromosomer, mens menn bare har ett, i tillegg til Y-kromosomet. For å unngå at kvinner har dobbelt så mye genprodukt fra gener på X-kromosomet som menn, skjer det en inaktivering av det ene X-kromosomet hos kvinnelige pattedyr.

Av menneskets 20 000–25 000 gener er om lag 1000 lokalisert til X-kromosomet. Mutasjon i et av genene på X-kromosomet kan føre til X-bunden arvelig sykdom. X-bundne sykdommer rammer menn, mens kvinner er friske arvebærere.

Hvert av de to X-kromosomene hos kvinner har varianter av gener som ikke finnes på det andre X-kromosomet. Dette gir kvinner et større genetisk mangfold, noe som kan være en fordel. Hvis det er noe galt på det ene X-kromosomet, har de et X-kromosom i reserve. I alle aldersgrupper, fra fosterlivet til alderdommen, har menn høyere dødelighet enn kvinner. Det å ha et X-kromosom i reserve kan forklare noe av denne forskjellen.

Inaktiveringen skjer tidlig i fosterlivet og er permanent for den enkelte celle. Kvinner er derfor genetiske mosaikker. De har celler der det aktive X-kromosomet kommer fra far, og celler der det aktive X-kromosomet kommer fra mor. Inaktiveringen er tilfeldig. Det gjør at de fleste kvinner har en nokså lik fordeling av de to celletypene i kroppen. Noen kvinner vil imidlertid ha flest celler der enten fars eller mors X-kromosom er det aktive X-kromosomet. Dette kalles en skjev X-kromosominaktivering.

Hos pungdyr, for eksempel kenguru, er det alltid X-kromosomet fra far som er inaktivert. Hunnene hos pungdyr har derfor ikke to forskjellige aktive X-kromosomer slik kvinnelige pattedyr har. De har ikke et X-kromosom i reserve.

X-kromosominaktiveringen har vist seg å være en meget komplisert prosess. Prosessen styres av genet Xist som er lokalisert til X-inaktiveringssenteret.

Ikke alle genene på det ene X-kromosomet blir inaktivert slik man opprinnelig trodde. Hele 30 prosent av genene på det inaktive X-kromosomet hos mennesket unngår inaktivering, enten helt eller delvis. Dette innebærer at kvinner kan ha dobbel dose genprodukt fra mange gener på X-kromosomet sammenliknet med menn. Mye av forskningen har vært gjort på mus, der inaktiveringen er noe forskjellig fra den hos mennesket. Utviklingen innen genteknologien gir nye muligheter for å studere X-kromosominaktivering hos mennesket og vil forhåpentligvis kunne svare på mange uløste spørsmål rundt denne sentrale biologiske prosessen.

Avvik i antall kromosomer er mindre alvorlig for X-kromosomet enn for de øvrige kromosomene, autosomene. Eksempler på slike avvik er Turners syndrom (45, X), trippel-X-syndrom (47, XXX) og Klinefelters syndrom (47, XXY). Tetrasomi X (48, XXXX) og pentasomi X (49, XXXXX) er også forenlige med liv. Når man har mer enn ett X-kromosom, blir alle X-kromosomer unntatt ett inaktivert.

Skjev X-kromosominaktivering er at en kvinne har en betydelig overvekt av celler hvor X-kromosomet fra den ene forelderen er inaktivert. Skjev X-kromosominaktivering gjør disse kvinnene sårbare for X-bundne sykdommer.

Vi har i dag kjennskap til over 500 sykdommer som skyldes mutasjon i et gen på X-kromosomet, og mange av disse er alvorlige. Kvinner som har en skjev X-inaktivering, der de fleste cellene har det muterte X-kromosomet som det aktive X-kromosomet, kan rammes av X-bundne sykdommer. Kjente eksempler på dette er kvinner med blødersykdommen hemofili eller muskelsykdommen Duchennes muskeldystrofi.

Hos eldre kvinner finner man oftere en skjev X-kromosominaktivering. Dette er først og fremst beskrevet i blodceller, som er best tilgjengelige for undersøkelse. Betydningen av denne aldersforandringen er ikke avklart.

Inaktivering av det ene X-kromosomet ble først fremsatt i 1961 som en hypotese av den engelske forskeren Mary Frances Lyon (1925–2014), og kalles også «lyonisering».

• X-kromosom
• mosaikk – genetikk

• Tidsskrift for Den norske legeforening: Mary Lyon og hypotesen om X-kromosominaktivering