glukoneogenese

I motsetning til de fleste andre celler vil ikke nerveceller benytte seg av fettsyrer som energikilde. Tidligere har dette utelukkende vært forklart med at blod-hjernebarrieren ikke slipper fettsyrer i blodet gjennom til nervecellene. Over tid har man fått en mer fullstendig forståelse for nervecellers biologi, og dette har gitt flere forklaringer på nervecellers favorisering av glukose som energikilde. En nyere teori forklarer det ved at nedbrytning av fettsyrer påfører nerveceller for stor oksidativ belastning, og at de derfor ikke benytter seg av dem for å produsere energi. Nerveceller er langlivede celler som ikke deler seg til nye celler, og er derfor spesielt viktige for kroppen å forsvare mot oksidativ skade.

Nerveceller kan i tillegg til glukose benytte seg av ketonlegemer. Ketonlegemene dannes fra acetyl-CoA som igjen kommer fra fettsyrenedbrytning i leveren. I starten av en fastesituasjon klarer ikke leverens ketonlegemeproduksjon å holde tritt med nervesystemets energibehov. I denne perioden er det spesielt viktig at glukoneogenesen produserer nok glukose for å dekke energibehovet til nervesystemet. Når leverens ketonlegemeproduksjon kommer i gang, vil det igjen senke behovet for glukose fra glukoneogenesen.

Røde blodceller er i motsetning til nerveceller totalt avhengige av glukose som energikilde. De røde blodcellene har ikke mitokondrier, og får derfor all sin energi fra glykolyse. Selv om de røde blodcellenes energiforbruk er minimalt sammenlignet med de fleste andre celletyper, trenger også de røde blodcellene noe energi. Derfor er det nødvendig for kroppen å opprettholde et minimumsnivå av sukker i blodet. I perioder der kroppen ikke får i seg karbohydrater over lengre tid gjøres dette gjennom glukoneogenese.

Glukoneogenese er en svært energikrevende prosess for cellen. Reaksjonsprosessen bruker mer energi enn det som dannes fra glykolyse. I glykolysen dannes to nye ATP-molekyler og to nye NADH-molekyler for hvert glukosemolekyl som blir brutt ned. I glukoneogenesen forbrukes det fire ATP-molekyler, to GTP-molekyler og to NADH-molekyler for å bygge ett glukosemolekyl.

Energien til å drive glukoneogenese kan hentes fra de energimolekylene som er til stede i levercellen. Dette inkluderer kreatinfosfat, ATP og GTP. Disse molekylene gir levercellen raskt tilgjengelig energi, men de er også en svært kortvarig energikilde. Den nødvendige energien kan også komme fra fettsyrenedbrytning i levercellene. Denne energikilden er avhengig av nedbrytning av triglyserider i fettcellene, og tar derfor lenger tid å gjøre tilgjengelig. Samtidig kan energien fra fettnedbrytning drive glukoneogenesen i svært lang tid uten at kroppen får tilført energi fra mat.

Glyserol er et molekyl som består av tre karbonatomer. På hvert karbonatom har det også en alkoholgruppe, og mulighet til å binde fettsyrer. Når glyserol har bundet tre fettsyrer til seg kalles det triglyserid. I en fastesituasjon vil fettcellene øke nedbrytningen av triglyserider, noe som resulterer i at både glyserol og frie fettsyrer frigjøres og skilles ut i blodet.

Glyserol tas opp i leveren, og gjennom to enzymkatalyserte reaksjoner omdannes det til stoffskifteproduktet dihydroksyacetonfosfat. Dette stoffskifteproduktet er felles for både glykolyse og glukoneogenese, og vil i en fastesituasjon brukes til å produsere ny glukose. Å produsere glukose fra glyserol er mindre energikrevende for cellen fordi det går inn i reaksjonsveien på et senere tidspunkt enn de andre substratene.

Laktat er et nedbrytningsprodukt av glykolysen som dannes i skjelettmuskulatur når energiforbruket i skjelettmuskelcellene overgår det mitokondriene klarer å produsere gjennom oksidativ fosforylering. Laktat dannes i muskelceller slik at glykolysen kan fortsette å produsere energi til muskelarbeid når musklene får mindre oksygen enn de trenger.

Laktatet skilles ut i blodet og tas opp av leveren. I leveren blir laktat omdannet tilbake til pyruvat ved hjelp av enzymet laktatdehydrogenase. Pyruvatet blir igjen brukt som substrat for glukoneogenese i leveren, og glukosen som produseres i lever skilles ut igjen i blodet. Den nyproduserte glukosen kan igjen benyttes av musklene til å opprettholde energiproduksjonen når oksygentilførselen ikke holder tritt med energiforbruket i muskelcellene. Denne utvekslingen av laktat og glukose mellom musklene og leveren er kjent som Cori-syklus. Syklusen er en forutsetning for at vi kan drive muskelarbeid med høy intensitet over en utstrakt periode. Ettersom glukoneogenesen bruker mer energi på å produsere glukose enn glykolysen gir fra nedbrytning av glukose kan Cori-syklus kun foregå i en begrenset periode. Laktat produseres også av celler uten mitokondrier, som røde blodceller.

Aminosyrer er byggesteinene som danner proteiner, men de er også en viktig type energigivende næringsstoff for kroppens celler. Alle aminosyrer kan omdannes til en alfa-ketosyre gjennom en kjemisk prosess kalt deaminering. Når en aminosyre deamineres, fjernes aminogruppen slik at man sitter igjen med aminosyrens karbonskjelett. Hvis karbonskjelettet kan omdannes til pyruvat eller en av stoffskifteproduktene i sitronsyresyklus kan det også brukes som substrat i glukoneogenesen. Disse aminosyrene kalles glukogene aminosyrer, og inkluderer alle vanlige aminosyrer bortsett fra leucin og lysin. Disse to aminosyrene kan omdannes til acetyl-CoA og videre til ketonlegemer, og kalles derfor ketogene aminosyrer.

Aminosyrer har to innganger til glukoneogenesen. Aminosyrene som omdannes til pyruvat går rett inn i glukoneogenesen i reaksjon 1. Aminosyrene som først går inn som stoffskifteprodukter i sitronsyresyklus må først omdannes til oksaloacetat. Oksaloacetat går inn i glukoneogenesen i reaksjon 2.

Så å si alle kroppens proteiner kan være kilde til aminosyrer når leveren begynner med glukoneogenese. Kroppen prioriterer også å bryte ned proteiner som ikke er i bruk, eller som ikke er umiddelbart nødvendige for overlevelse. I starten av en fastesituasjon vil kroppen bryte ned proteiner fra fordøyelsesorganene for å skaffe byggesteiner for glukose. Over lengre tids faste vil kroppen også bryte ned muskelproteiner for å tilgjengeliggjøre aminosyrer. Muskelvevet er kroppens største lager av aminosyrer, og er med på å gjøre oss i stand til å overleve å faste over lang tid.

Propionsyre er en kortkjedet fettsyre som består av tre karbonatomer. Fettsyren er en av flere kortkjedede fettsyrer som dannes av bakterier i tykktarmen. Propionsyre dannes gjennom tarmbakterienes fermentering av fiber, og tas opp gjennom tykktarmen før den går over i blodet. Fettsyren tas deretter opp i leverceller, som gjennom flere reaksjoner omdanner den til suksinyl-CoA. Suksinyl-CoA er et stoffskifteprodukt som inngår i sitronsyresyklus, og den kan derfor omdannes videre til oksaloacetat og gå inn i glukoneogenesen.

Insulin og glukagon er de to viktigste hormonene i reguleringen av blodsukkeret. Hormonene virker motsatt av hverandre på både glykolysen og glukoneogenesen. Ut ifra kroppens energitilstand vil enten insulin eller glukagon være det dominerende hormonet i blodet, og diktere om det er glykolysen eller glukoneogenesen som skal være aktiv. Om glukagon er det dominerende hormonet vil glykolysen hemmes og glukoneogenesen aktiveres.

Reguleringen av reaksjonsveiene gjøres ved at de to hormonene styrer aktiviteten til et enzymkompleks bestående av enzymene fosfofruktokinase 2 og fruktose-2,6-bisfosfatase. Enzymene i enzymkomplekset katalyserer dannelsen og nedbrytningen av den allosteriske regulatoren fruktose-2,6-bisfosfat. Denne stimulerer glykolysen, og hemmer glukoneogenesen. Følgelig aktiverer insulin enzymet fosfofruktokinase 2, som danner mer fruktose-2,6-bisfosfat. Dette resulterer i en stimulering av glykolysen gjennom aktivering av enzymet fosfofruktokinase 1, samtidig som det hemmer glukoneogenesen ved at det hemmer fruktose-1,6-bisfosfatase.

I det motsatte tilfellet, der glukagon aktiverer fruktose-2,6-bisfosfatase og hemmer fosfofruktokinase 2, brytes fruktose-2,6-bisfosfat ned til fruktose-6-fosfat. Dette aktiverer glukoneogenesen og hemmer glykolysen.

Ettersom glukoneogenesen krever mye energi i form av ATP, GTP og NADH, er det viktig at reaksjonsveien er aktiv kun når cellen har energi til å drive den. ATP er cellens energivaluta, og fungerer derfor som et direkte mål på cellens tilgang til energi. ADP er restproduktet etter at energien i ATP er brukt, og fungerer dermed som et direkte mål på lavt energinivå. ATP og ADP regulerer enzymet fruktose-2,6-bisfosfatase allosterisk, der ATP aktiverer, mens ADP hemmer. ATP og ADP konkurrerer om å binde til det samme reguleringssetet på enzymet. Dette gjør at det er konsentrasjonsforholdet mellom ATP og ADP som bestemmer hvilken av de to som blir den dominerende regulatoren.

Økt konsentrasjon av acetyl-CoA i mitokondriene tyder på at cellen trenger mer oksaloacetat. Økt behov for oksaloacetat kommer enten av økt behov for å oksidere acetyl-CoA i sitronsyresyklus, eller til å i tillegg forsyne glukoneogenesen med substrat for glukoseproduksjon. Acetyl-CoA aktiverer enzymet pyruvat karboksylase allosterisk, som katalyserer den første reaksjonen i glukoneogenesen.