genetisk polymorfisme

De enkleste kjente polymorfismene på DNA-nivå består av en variasjon i et enkelt nukleotid (G, A, T eller C) i DNA og kalles SNP (forkortelsen står for single nucleotide polymorfism, og uttales gjerne «snipp»). De kan påvises ved de samme metodene som andre varianter i genene, for eksempel direkte sekvensering.

Mange SNP-er er nøytrale, som betyr at de ikke har noen merkbar effekt på genotypen. En nøytral variant i et ekson kan også være «silent» (stille), som betyr at den ikke gir noen endring av genproduktet.

Mange genetiske polymorfismer har ikke noen særlig betydning for sykdom og helse, i alle fall ikke alene. Polymorfismene som er mest til nytte i medisinsk praksis er kanskje de farmakogenetiske variantene. Det vil si hyppige genetiske varianter som kan forklare individuelle forskjeller i virkningen (farmakodynamikk) eller nedbrytningen (farmakokinetikk) av et legemiddel. Pasienter med en farmakogenetisk variant som gir langsom nedbrytning av et stoff kan få for høye konsentrasjoner av stoffet i blodet, som kan være skadelig. Pasienter med en variant som gir for rask nedbrytning, kan få for lite. I begge tilfeller kan det bli nødvendig å justere dosen. For noen medikamenter er det vanlig å sjekke konsentrasjonen i blodprøve hos pasienten før det eventuelt gjøres en farmakogenetisk undersøkelse.

En SNP som kan ha betydning som risikofaktor for blodpropp, er en variant i genet FV, som koder for faktor 5 i blodets levringsprosess (koagulasjon). En kjent polymorfisme i genet ble identifisert i den nederlandske byen Leiden, og er etter det blitt kalt faktor 5 Leiden-mutasjonen. Da blodpropp er en multifaktoriell tilstand, er det imidlertid ikke tilstrekkelig å ha en slik variant for å iverksette medisinske tiltak. Først hvis det har forekommet blodpropp i slekten, kan bærertilstand for en variant være avgjørende for forebyggende tiltak hos slektningene. To varianter (homozygositet) gir imidlertid betydelig økt risiko for blodpropp, men forekommer sjelden.

Det har lenge vært kjent at et enzym (metylentetrahydrofolat reduktase, MTHFR) som trengs for omsetningen av B-vitaminet folat i kroppen finnes i to ulike varianter, der den ene er mer følsom enn den andre for varme i laboratoriet. Forklaringen ble funnet å være en SNP i genet som koder for enzymet MTHFR. Da det på 1990-tallet ble oppdaget at tilskudd av folat til kvinner i tiden rundt befruktningen kunne forebygge medfødte misdannelser hos fosteret, ble det mistenkt at personer med den varmepåvirkelige varianten av MTHFR kunne ha høyere risiko for ryggmargsbrokk, og at dette kunne forklare effekten av vitamintilskuddet. Mange år senere er det blitt forsket på tusenvis personer for å undersøke denne hypotesen, men det ser ikke ut til at bærere av SNP-en har statistisk signifikant høyere risiko. Anbefalingen om folattilskudd gjelder naturligvis fortsatt, selv om mekanismen ikke er kjent.

Omfattende gentester som omfatter mange polymorfismer tilbys av en rekke kommersielle aktører, selv om utsagnskraften for sykdom og nytten av testene er svært liten.

Menneskets DNA har vist seg å være mer individuelt forskjellig enn tidligere antatt, og de største forskjellene er sett for de genetiske polymorfismene. Selv om det helt fra 1960-tallet var blitt sett genetiske utfall i mikroskopet, ble begrepet kopitallsvariant (copy number variant, CNV) etablert for alvor først i 2004. Det hadde da vist seg at det vi tidligere har lært, nemlig at vi alltid har ett gen fra mor og ett gen fra far, ikke er helt riktig. Friske personer kan faktisk ha flere kopier av ett gen, eller deler av et gen, etter hverandre på den samme DNA-strengen (segmental duplication), eller plassert andre steder i genomet. Man kan også mangle mange hele gener, eller enda større områder enn gener, uten at det nødvendigvis har noen merkbare konsekvenser. Det er funnet at ca. 5–10 prosent av genomet vårt inneholder kopitallsvariasjon. Størrelsen av kopitallsvariantene er mellom 50 og flere tusen nukleotider. De kan være nedarvet eller nyoppståtte, og kan oppstå under celledelingen, ved ioniserende stråling eller kjemikalier.

Når deler av en DNA-sekvens, for eksempel de tre nukleotidene CAG, er repetert mange ganger etter hverandre, kalles det en tandemrepetert sekvens. Forskjellig lengde av tandemrepeterte sekvenser i DNA, de såkalte VNTR (variable number of tandem repeats) antas å utgjøre den hyppigste typen genetisk variasjon. Variasjonen er så stor at de fleste av oss har forskjellig lengde (er heterozygote) for de to tandemrepeterte sekvensene på ethvert gitt sted i genomet der det finnes en slik. De repeterte enhetene kan være svært korte, fra to til fem basepar (bp) lange i de såkalte mikrosatellittene (også kalt STR – short tandem repeats) til litt lengre (10-100 bp) i de såkalte minisatellittene. Den hyppigste typen av de korte dinukleotidmikrosatellittene er CA-repetisjoner, med DNA-sekvens CACACACACACA, og så videre. Over 10 000 mikrosatellitter er i dag kjent og spredt utover hele genomet. Mikrosatellittene kan være ustabile, og lengden tenderer til å øke enda mer under celledelingen.

I likhet med SNP-er kan kopitallsvarianter virke som sårbarhetsfaktorer for multifaktorielle tilstander. Sammenhengen er ikke funnet å være tilstrekkelig til utbredt bruk i klinisk medisin. I Norge har persontilpasset medisin status som et satsningsområde der en søker å implementere ny kunnskap på dette feltet i klinisk praksis. Genetiske kopitallsvarianter er også årsak til mange kjente, genetiske sykdommer og syndromer. Dette gjelder både tandemrepeterte enheter og andre kopitallsvarianter (delesjoner (utfall) og duplikasjoner av DNA). De variantene som gir sykdom, er i hovedsak sjeldne, og dermed per definisjon ikke polymorfismer.