aldring (medisin)

Registreringer foretatt de siste 160 årene viser jevn økning av gjennomsnittlig levealder, med cirka 2,5 års tilvekst per tiår i de vestlige industrialiserte nasjoner og Japan. I disse nasjonene er forventet levealder for en nyfødt fordoblet i løpet av 160 år, fra cirka 40 år til cirka 80 år, og er høyere for kvinner enn for menn. Økningen skyldes spesielt fremskritt i ernæring og effektiv bekjempelse av infeksjonssykdommer ved vaksinasjon, antibiotika og bedret hygiene. Økningen ser ut til å fortsette. Sykdomspanoramaet er imidlertid fullstendig endret i disse landene, og domineres nå av aldersbetingede sykdommer og livstilssykdommer.

Selv om vi klarer å redusere forekomsten av aldersbetingede sykdommer som kreft og hjerte- og karsykdommer, vil gjennomsnittlig levealder bare økes med noen få år. Det er derfor grunn til å tro at stigningen i gjennomsnittlig levealder nærmer seg en øvre grense, satt av aldringsprosessen. Mens gjennomsnittlig levealder forteller hvor gamle de fleste av oss faktisk blir, gir maksimal levealder en antydning av hvor gamle vi kan bli hvis aldring alene setter grensen. Den høyeste registrerte levealder for et menneske er 122 år. For individer over 100 år har aldringsprosessen gjort så omfattende skader på alle kroppens vev at det ofte ikke er mulig eller meningsfylt å søke etter nøyaktig dødsårsak, annet enn at død er utløst av multiorgansvikt som følge av aldring.

Aldringsprosessen er en uavvendelig del av livet. Sammenliknet med den kompliserte utviklingen av organismen fra en befruktet eggcelle, burde det være enkelt å lage mekanismer som sikret fullt vedlikehold av alle kroppens vev og organer slik at vi holdt oss tilnærmet evig unge. Så hvorfor eldes vi likevel? Det er to ulike typer svar på spørsmålet. Den ene prøver å gi svar ut fra evolusjonære betraktninger. Den andre prøver å finne de nærliggende fysiologiske, biokjemiske eller genetiske mekanismene som frembringer fenomenet.

Denne gruppen kalles også ultimate forklaringer. Her dominerer tre ulike teorier, som flyter over i og utfyller hverandre. Det felles grunnlaget er utviklingslæren, der evolusjon sees som et kappløp hvor vinnerne er de som får flest forplantningsdyktig avkom. Evnen til forplantning («fitness») varierer mellom individer, der variasjonen delvis er genetisk betinget. Ved naturlig utvalg anrikes over tid genutgaver som maksimerer forplantningsdyktighet. Lang fruktbar levetid burde resultere i mer avkom. Som alle andre levende organismer er imidlertid mennesket et resultat av evolusjon i en brutal verden preget av tidlig død grunnet sult, ulykker, infeksjoner eller drap av rovdyr eller konkurrerende artsfeller. Grunnet dominansen av «tilfeldig» tidlig død gjennom mesteparten av de millioner av år vårt genmateriale ble selektert, var levealderen derfor kort. Følgelig var det svak eller ingen seleksjon for å fjerne mutasjoner med skadevirkninger som først ville komme til syne ved høy alder.

Ifølge teorien om mutasjonsoppsamling inneholder vårt arvemateriale (kimlinjegenomet) derfor et stort antall mutasjoner med sent virkende skadelige effekter. Noen individer har tilfeldigvis arvet genutgaver som gjør at de skadelige virkningene først gir seg til syne i form av avleiringer i blodåreveggen, andre som slitasjeforandringer i ledd, og atter andre i form av et immunsystem som ikke lenger klarer å skjelne mellom egne og kroppsfremmede antigener, slik at autoimmune sykdommer oppstår. Andre får kreft, ikke fordi kreft er arvelig, men fordi disposisjon til å få det kan være arvelig. Selv hos disponerte individer kreves som hovedregel flere påfølgende mutasjoner i enkeltceller i kroppen før kreft oppstår. Svulstene oppstår derfor vanligvis så sent at det ikke har vært tilstrekkelig rensende seleksjonspress for å fjerne de kreftdisponerende genutgavene fra kimlinjegenomet.

Pleiotropi refererer til gener som har flere, ofte tilsynelatende uavhengige effekter. Noen genutgaver fremskynder modning og fruktbarhet og antas å kunne fremskynde aldring, og omvendt. Den andre teorien går ut på at det under evolusjonen har skjedd en balansering av modningshastighet mot levetid og varighet av forplantning, der høy risiko for tidlig død har medført seleksjon av rask modning på bekostning av levetid. Fordi genutgavene har motsatt virkning på levetid ved forskjellig alder, kalles teorien motvirkende (antagonistisk) pleiotropi. Sammenliknet med foregående teori forutsier denne teorien færre antall gener involvert i aldring og mer presist hvilke egenskaper genene må ha.

Den tredje teorien går ut på at vedlikehold av kroppens celler og å avle avkom er energikrevende prosesser som kommer i konkurranse med hverandre. Under den evolusjonære seleksjonen av genutgaver skjer en avveining av disse prosessene, der målet er å maksimere antall forplantningsdyktig avkom. Igjen spiller risikoen for tidlig tilfeldig død en rolle, der det ikke er noe vits i å satse på høy grad av vedlikehold av en kropp som uansett investering vil ha kort forventet levetid. Denne teorien, som kan kalles «bruk-og-kast-kroppen», gir andre forutsigelser om hvilke type gener som vil ha hovedbetydning for aldring. For igjen å ta kreft som eksempel forutsier teorien at den hyppige forekomsten av kreft sent i livet ikke først og fremst skyldes tilstedeværelse av genutgaver som spesifikt disponerer for kreft, men at det ikke har vært tilstrekkelig seleksjon for økt investering i å forebygge eller reparere skader som fører til mutasjoner i somatiske celler.

For de evolusjonære teoriene om aldring spiller således risikoen for tidlig tilfeldig død en sentral rolle. Hvilke genutgaver som dominerer i en art, gjenspeiler den økologiske nisjen, som vil si tilgang på næring og press fra parasitter og rovdyr, slik at forplantningsdyktigheten er søkt maksimert under de rådende betingelser. Korrelasjon mellom sannsynlighet for tidlig tilfeldig død og tempo for aldring er påvist for en lang rekke arter. Et eksempel er mus, der anslagsvis 90 prosent dør av sult, kulde eller som bytte for rovdyr i løpet av første leveår. Selv under beskyttede forhold med fri tilgang til næring, eldes de raskt med maksimal levetid på tre år. Flaggermus har tilsvarende størrelse og metabolsk hastighet som mus, men lever opp til ti ganger så lenge, hvilket kan forklares med at de har langt færre naturlige fiender og at det følgelig har lønnet seg i å investere i gener som favoriserer lengre levetid. Det samme gjelder generelt for fugler sammenliknet med pattedyr av tilsvarende størrelse, der for eksempel duer i gjennomsnitt lever nesten ti ganger så lenge som rotter. Interessant er det også at grunnet konkurranse om tilgang til hunner, har hanner i de fleste pattedyrearter mer utpreget risikoatferd enn hunner og større sannsynlighet for tidlig tilfeldig død. Selv hvor de ikke utsettes for tidlig tilfeldig død, for eksempel i dyrestaller og zoologiske hager, forventes hanndyr dermed å eldes raskere og dø tidligere enn hunnene. I de fleste arter der dette er undersøkt, er det funnet at selv under beskyttede forhold har pattedyrhanner kortere gjennomsnittlig levetid enn hunnene.

Til slutt bør nevnes den utbredte forestillingen at vi av hensyn til arten er programmert til å eldes og dø for at ikke gamle, unyttige individer skal konkurrere med de yngre om ressursene. Forestillingen bygger på sirkellogikk – vi blir unyttige fordi vi eldes, vi eldes fordi vi blir unyttige. Som nevnt ovenfor dør dessuten de fleste individer, både dyr og mennesker, i vill tilstand normalt før aldringsprosessen setter inn for alvor. Det har derfor ikke vært nødvendig med seleksjon av gener for programmert aldring. Videre er det blant evolusjonsteoretikere enighet om at naturlig seleksjon ikke skjer til fordel for grupper, inklusive arter. Gruppeseleksjon er sårbar for juks, der individer som skrur av eventuelle aldringsprogrammer gjennom mutasjoner og dermed forlenger sin reproduksjonsperiode, raskt vil utkonkurrere de lojale. Enkelte organer, som kvinnelige reproduksjonsorganene ved menopausen og thymus ved puberteten, gjennomgår en tilbakedanning (involusjon) som bærer preg av programmering. Det er imidlertid enighet blant ekspertene om at organismen som helhet ikke er programmert til å eldes. Det må ikke forveksles med forkastelse av motsatte mulighet, at det kan finnes programmer for å forsinke aldring og forlenge levetid.

En rekke nærliggende forklaringer på aldring er lansert. De utelukker ikke hverandre. Tvert imot, ifølge de evolusjonære forklaringene forventer vi flere parallelt virkende aldringsmekanismer. Felles er at de skyldes irreversible endringer i cellers funksjonstilstand eller manglende erstatning av celler som dør. Flere ulike mekanismer kan lede frem til dette resultatet. Her skal vi kort omtale fem antatte hovedmekanismer: forkortning av kromosomene, DNA-skader, angrep av frie oksygenradikaler, proteinavleiringer og glykering av proteiner.

Ved enkelte genetiske sykdommer viser pasientene tidlige aldringstegn med død i ung i alder. Den mest slående av disse er Hutchinson-Gilfords syndrom (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome), ofte bare referert til som progeria (gresk: for tidlig aldring). Tilstanden, som er ekstremt sjelden, medfører blant annet svært tidlig håravfall, rynket hud og utvikling av aterosklerose. Gjennomsnittlig levealder er 13 år. Sykdommen skyldes mutasjoner i et gen som koder for et protein som utgjør en del av reisverket på innsiden av kjernehylsteret. Dette reisverket er av betydning for stabilisering av kromosomene og vedlikehold av DNA. Noe hyppigere er Werners syndrom, der pasientene blir gråhårede i 20-årsalderen og tidlig utvikler osteoporose, grå stær og aterosklerose. Gjennomsnittlig levealder er 46 år. Celler isolert fra disse pasientene går inn i «aldret celletilstand» etter langt færre fordoblinger enn normalt. Sykdommen skyldes mutasjoner i et gen som koder for et protein involvert i DNA-reparasjon og i vedlikehold av telomerene. Av andre sykdommer kan nevnes Cockaynes syndrom og ataxia-teleangiectasia. Disse skyldes mutasjoner i gener involvert i DNA-reparasjon og defekt funksjon av et enzym involvert i oppdagelse og reparasjon av dobbelttrådbrudd av DNA. Siden pasienter med disse sykdommene utviser noen, men på langt nær alle tegnene til aldring, benevnes tilstandene segmental progeria eller progeroide. De må ikke tolkes som indikasjon på at vi har genprogrammer for aldring, men tjener til å belyse molekylære prinsipper bak aldring, der de viser den store betydningen av DNA-skader.

Selv om de fleste progeroide tilstander skyldes mutasjoner i gener involvert i vedlikehold av DNA, gjør ikke alle det. Et av unntakene er kongenitt generalisert lipodystrofi (CGL), også kalt Berardinelli-Seip-syndromet, karakterisert ved sterk reduksjon i mengden fettvev. Pasientene utviser akselerert vekst og utvikling det første tiåret, bl.a. med raskere kjønnsmodning enn normalt, men utvikler tidlig insulinresistent diabetes, hjerte-, nyre- og leverlidelse, og kvinnene får svært tidlig menopause.

Mennesket er alene om evnen til å forutse sin egen aldring og død. En gammel drøm om å kunne stoppe aldringen føres videre gjennom systematiske observasjoner og eksperimenter. Det foregår omfattende forskning på aldring av organismer som bananflue, rundorm, mus og gjærsopp, alle med langt kortere levetid enn oss og mulighet for regulering av kosthold og eksperimentell manipulering med gener.

En virksom metode er kalorirestriksjon (KR), det vil si begrensning i kaloritilførsel. For at KR skal ha effekt, må kaloriinntaket over lang tid ikke overstige cirka 60 prosent av normalt inntak, og det må gis tilskudd av vitaminer, mineraler og essensielle fettsyrer og aminosyrer. Under disse forutsetningene gir KR slående økning i levetid med klare tegn på at aldringsprosessen går langsommere. Redusert inntak av kalorier, inklusive karbohydrater, medfører mindre produksjon av FOR i mitokondriene og reduserer omfang av glykering. Resultater med utgangspunkt i studier av gjærsopp, rundorm, bananflue og mus tyder imidlertid på at effektene også går via andre, til dels uventede mekanismer. I gjærsopp har man funnet at et enkelt gen er nødvendig for KR-effekten. Genet koder for et enzym kalt Sir2 (Silent Information Regulator 2), som blant annet regulerer pakking, avlesing og beskyttelse av DNA. Eksperimentell økning av aktiviteten til dette enzymet forlenger levetiden i gjærsopp, rundorm og bananflue og mus. I rundorm og bananflue har man videre funnet at inaktiverende mutasjoner i et signalsystem som involverer insulin/IGF-1 (insulinliknende vekstfaktor-1), bremser aldring og forlenger livet. I rundorm er dette signalsystemet involvert i å føre dyret inn i en spesiell tilstand kalt dauer (tysk: dauer, 'varighet'), karakterisert ved økt motstand mot stress og forsinket vekst og kjønnsmodning. Tilstanden utløses av miljøfaktorer, som redusert tilgang på næring.

I pattedyr er det separate signaleringssystemer for insulin og IGF-1. For begge systemene er det i mus vist at redusert signaleringseffektivitet virker livsforlengende, men for insulin bare dersom defekten er begrenset til fettvev. Svikt i insulinsignalering til andre celletyper, spesielt leverceller, gir derimot diabetes og akselerert aldring. Det er mulig at KR, Sir-regulering og insulin/IGF-1-signalering er relaterte og at det også i pattedyr dreier seg om strategier for konservering av organismen, som settes på sparebluss i påvente av gunstigere perioder for vekst og forplantning.

Behandling for å motvirke eller reversere aldring er milliardindustri, i form av hormonerstatning, kosmetika som ifølge reklamen «vitaliserer og forynger ansiktshud og fjerner rynker» og kosmetisk kirurgi i form av ansiktsløfting og fettsuging. Et felt under intens utforskning og til dels begynnende klinisk utprøving er regenerativ medisin, som vil si bruk av stamceller for å behandle aldersbetingede sykdommer. Med mulig unntak av hormonerstatning og retinsyre i hudkremer påvirker ikke disse behandlingene selve aldringsprosessen. Det forskes imidlertid på metoder for å motvirke eller reversere den grunnleggende prosessen, som er den progressive akkumuleringen av skader på makromolekyler. Eksempler er genterapi for å reparere DNA-skader, immunterapi for å fjerne proteinaggregater og behandling med vekstfaktorer for å stimulere til deling og differensiering av stamceller som kan erstatte døde eller aldrete celler.

Som vi har sett kan kalorirestriksjon bremse aldringsprosessen. For full effekt er imidlertid kaloriinntaket så lavt at det i uakseptabel grad forringer livskvalitet. Overspising med overvekt eller fedme som følge er helsemessig ugunstig og kan medføre metabolsk syndrom og type 2 diabetes, som gir skader på celler og vev lik mange av dem vi ser ved aldring. Et åpent spørsmål er om aldringstakten viser korrelasjon med kaloriinntak også mellom disse ytterpunktene. I den grad vi kan bruke forekomst av aldersbetingede sykdommer som markører på aldring, viser epidemiologiske undersøkelser at livsstil, som regelmessig mosjon, unngåelse av røyking og for mye alkohol, og en diett rik på frukt og grønnsaker, reduserer sannsynlighet for sykdommer som kreft og aterosklerose. De gunstige effektene av frukt og grønnsaker tilskrives gjerne innhold av ulike typer antioksidanter, men her gjenstår mye forskning for å etablere sikre årsakssammenhenger. Kanskje er det i tillegg andre typer virkninger. For eksempel er det vist at resveratrol, et molekyl som blant annet finnes i rødvin, aktiverer Sir-enzymet og forlenger levetiden hos gjærsopp. Behandling med resveratrol er vist å forlenge levetid også hos bananflue, rundorm og fisk, samt humane celler i kultur. Resultatene understøtter teorien om at vi har genetiske programmer for bremsing av aldringsprosessen og forlengelse av liv. Det tyder på at vi kan utløse de gunstige virkningene av kalorirestriksjon, selv uten urimelig begrensning av kaloriinntaket.

• menneskets livsløp
• alderdom
• geriatri