acetylkoenzym A

Nedbrytning av glukose gjennom glykolyse gir sluttproduktet pyruvat, som omdannes til acetylkoenzym A av enzymkomplekset pyruvatdehydrogenase, ofte forkortet PDH-komplekset. Hvert molekyl glukose som brytes ned gir to molekyler acetylkoenzym A.

Nedbrytning av fettsyrer gjennom betaoksidasjon gir acetylkoenzym A som sluttprodukt. Betaoksidasjon er en nedbrytningssyklus der fettsyrekjeder brytes ned over fire enzymkatalyserte reaksjoner. For hver nedbrytningssyklus blir fettsyrekjeden to karboner kortere, og acetylkoenzym A frigjøres.

Ved langvarig faste kan kroppen benytte proteiner som kilde til energi ved å bryte ned aminosyrer. Av de 20 forskjellige aminosyrene vi har, kan syv omdannes til acetylkoenzym A. Disse kalles ketogene aminosyrer fordi de i leveren brytes ned til acetoacetylkoenzym A og acetylkoenzym A, som videre kan omdannes til ketonlegemer. Av de ketogene aminosyrene er leucin og lysin utelukkende ketogene. Aminosyrene isoleucin, treonin, tyrosin, tryptofan og fenylalanin kan benyttes til å danne både glukose og acetylkoenzym A, og er dermed både glukogene og ketogene. De 13 resterende aminosyrene er utelukkende glukogene.

Over en lengre fasteperiode vil kroppen i økende grad bryte ned egne energilagre for å holde i gang et basalt stoffskifte. I en slik tilstand består kroppens hovedkilder til energi først av glukose fra glykogenlagrene, og deretter av fettsyrer fra fettlagre, og proteiner som ikke er livsnødvendige. I leveren omdannes fettsyrer og ketogene aminosyrer til acetylkoenzym A, som videre kan omdannes til ketonlegemer. Hjernen kan ikke forbrenne fettsyrer, men kan forbrenne ketonlegemer. I leveren omdannes derfor en andel av energien fra fettlagrene til en energikilde som hjernen kan bruke. Produksjonen av ketonlegemer er hensiktsmessig for kroppen i en fastesituasjon fordi den reduserer behovet for energikrevende glukoseproduksjon gjennom glukoneogenese.

I en fastesituasjon utgjør ketonlegemer en viktig energikilde for hjernen, men de kan også forbrennes i hjerte- og skjelettmuskel slik at disse vevene blir mindre avhengige av glukose. Nedbrytningen av ketonlegemer, kjent som ketolyse, frigir acetylkoenzym A som videre kan brytes ned (oksideres) gjennom sitronsyresyklus i hjernecellenes mitokondrier og produsere energi for cellene. Ketolyse er avhengig av et enzym som heter tiolase, og er derfor en vevsspesifikk prosess som kun foregår i celler som uttrykker enzymet. Leverceller uttrykker ikke tiolase, og kan derfor ikke bryte ned ketonlegemene de produserer.

Acetylkoenzym A kan brytes ned til CO ₂ og vann gjennom oksidasjon i sitronsyresyklus og påfølgende ATP-produksjon. Sitronsyresyklusen genererer energi til å drive mitokondrienes elektrontransportkjede. Elektrontransportkjeden driver igjen mitokondrienes ATP-produksjon, som forsyner cellene med tilgjengelig energi.

Acetylkoenzym A inngår som substrat i sitronsyresyklus ved reaksjon 1, der enzymet sitratsyntase binder sammen acetyl og oksaloacetat i en kondenseringsreaksjon. Dette danner sitrat (sitronsyre), og frigjør koenzym A, som igjen kan binde et nytt acetylmolekyl. Gjennom fullstendig oksidering i sitronsyresyklus vil hvert molekyl acetyl omdannes til to CO₂-molekyler.

Acetylkoenzym A er viktig som byggestein for cellens produksjon av større molekyler som fettsyrer og kolesterol. Kroppens celler benytter acetylkoenzym A til syntese av større molekyler når kroppen og cellene har et energioverskudd. I reaksjoner der acetylkoenzym A brukes til å bygge større molekyler er det acetyl-delen som brukes som byggestein, mens koenzym A frigjøres.

Produksjon av fettsyrer fra acetylkoenzym A gjennom fettsyresyntesen danner grunnlaget for kroppens evne til å lagre energi fra proteiner og karbohydrater som fett i kroppens fettlagre. Fettsyresyntese fra overskudd av acetylkoenzym A gjøres med enzymkomplekset fettsyresyntase, i en reaksjonssyklus som foregår over flere steg. For hver syklus vokser fettsyrekjeden som dannes med to karboner.

Produksjon av kolesterol fra acetylkoenzym A er en svært energikrevende prosess som foregår over mange steg. Totalt krever syntesen av ett kolesterolmolekyl hele 18 acetylkoenzym A-molekyler, og mange av stegene krever tilførsel av energi i form av ATP eller NADPH.

Acetylkoenzym A er involvert i allosterisk regulering av to svært viktige enzymer. Den ene reguleringen er av enzymet pyruvatkarboksylase, som katalyserer dannelsen av oksaloacetat fra pyruvat og bikarbonat. Den andre reguleringen er av pyruvatdehydrogenase-komplekset (PDH-komplekset), som produserer acetylkoenzym A fra pyruvat.

Pyruvatkarboksylase katalyserer den første reaksjonen i glukoneogenesen, der det dannes oksaloacetat. Denne reaksjonen er også viktig for å holde i gang sitronsyresyklus, der oksaloacetat går inn som substrat sammen med acetylkoenzym A i dannelsen av sitrat. Tilstedeværelsen av acetylkoenzym A stimulerer pyruvatkarboksylase slik at det dannes mer oksaloacetat. Høy konsentrasjon av acetylkoenzym A indikerer både at cellen har nok tilgjengelig energi til å drive glukoneogenese, og at behovet for oksaloacetat til sitronsyresyklus er økt, slik at cellen kan oksidere Acetylkoenzym A.

Reguleringen av pyruvatdehydrogenase-komplekset foregår på en annen måte. Enzymkomplekset står for all dannelse av acetylkoenzym A fra karbohydrater, og er dermed et viktig ledd i cellenes energiproduksjon fra glukosenedbrytning. Acetylkoenzym A hemmer pyruvatdehydrogenase-komplekset, og vil ved høye konsentrasjoner dempe produksjonen av mer acetylkoenzym A, slik at det ikke dannes mer enn nødvendig.

Acetylkoenzym A hemmer pyruvatdehydrogenase-komplekset ved at det aktiverer et annet enzym, som har som eneste oppgave å regulere PDH-komplekset. Når det aktiveres, hemmer reguleringsenzymet PDH-kompleksets aktivitet og bremser produksjonen av acetylkoenzym A. På denne måten virker acetylkoenzym A som et nøkkelmolekyl i en hemmende tilbakekoblingssløyfe som nedregulerer aktiviteten til pyruvatdehydrogenase-komplekset. Kort fortalt sikrer acetylkoenzym A at det ikke dannes for mye acetylkoenzym A.