mendelsk randomisering

Metoden nyttar genetiske variantar (polymorfismar) som er forbundne med risikofaktorar ein kan påverke, slik som kosthald, fysisk aktivitet, tobakk- eller alkoholkonsum. Polymorfismane verkar då som instrumentvariablar for å berekne effektane av desse faktorane.

Grunnlaget for mendelsk randomisering er at ein har kartlagt ein samanheng mellom genetiske variantar og dei faktorane ein er interessert i å undersøke. Slik kartlegging gjer ein med ein heil-genomstudie (genome wide association study, GWAS). Det er ein studie der ein går gjennom genetiske variantar hjå ei stor mengd menneske. Ein undersøker kvar einaste genetiske variant for å sjå om den er knytt til ein særskilt eigenskap.

Ein kallar metoden for «mendelsk randomisering» fordi dei genetiske variantane vert tilfeldig fordelt (randomisert) gjennom danninga av kjønnsceller (meiosen). For at denne fordelinga skal vere ordentleg randomisert, må den genetiske varianten følgje mendelsk arvemønster.

Mendelsk randomisering kan gje meir robuste bevis for kausale samanhengar enn ikkje-eksperimentelle observasjonsstudiar. Observasjonsstudiar er utsette for forvrenging (konfundering) og systematiske skeivskapar (bias). Dei genetiske variantane vert tilfeldig tildelte i produksjonen av kjønnscellene og er derfor sannsynlegvis ikkje påverka av faktorar som kan forvrengje resultatet eller føre til skeivskapar, til dømes revers kausalitet.

Mendelsk randomisering kan òg hjelpe med å fastsetje kausalitet i situasjonar der ein av praktiske eller etiske grunnar ikkje kan nytte randomiserte kontrollerte studiar. Det kan til dømes vere i studiar av langvarige kosthaldsmønster eller miljøpåverknader.

Ein annan fordel med mendelsk randomisering er at den kan nyttast til å bestemme dei ulike effektane av ulike komponentar i ein påverkbar risikofaktor. I studiar av kosthaldsmønster kan ein til dømes nytte mendelsk randomisering til å berekne effektane av spesifikke næringsstoff eller matvaregrupper, heller enn berre det samla kosthaldsmønsteret. Dette kan bidra til å identifisere kva delar av kosthaldet som er mest avgjerande for førebygging av ein spesifikk sjukdom.

Det er tre viktige føresetnadar som ein ideell genetisk variant må oppfylle:

1. Han må vere knytt til eksponeringa. Det vil seie at den genetiske varianten påverkar variasjonen av eksponeringa.
2. Han må vere uavhengig av forvirrande (konfunderande) faktorar for samanhengen mellom eksponering og sjukdom (endepunkt). Det inneber at det ikkje er nokon relasjon mellom den genetiske varianten og typiske forvirrande faktorar mellom eksponering og endepunkt.
3. Den genetiske varianten må ikkje gje tilleggsinformasjon utover det ein veit om eksponeringsstatus (fråver av pleiotropi). Det er derfor ingen andre effekter av den instrumentelle variabelen og endepunktet, enn det som går gjennom eksponeringa.

Den viktigaste avgrensinga er viss utvalet i studien ikkje er tilfeldig, men er resultat av eit systematisk utval (seleksjonsbias). Det som hender med individa i tida frå befrukting og til ein kan bli rekruttert som deltakar i heil-genomstudien kan påverke ein slik seleksjon. Potensielle deltakarar kan bli sjuke eller døy av sjukdomen ein studerer før studien blir starta. Fråver av desse personane kan svekke eller reversere samanhengen mellom dei skadelege faktorane og sjukdomen ein studerer.

Ei anna avgrensing er at mendelsk randomisering krev store utval for å oppnå tilstrekkeleg statistisk styrke. Dette kjem av at genetiske variantar vanlegvis har små effektar på den interessante faktoren. Ein treng derfor eit stort tal variantar for å vere trygg på at ein har undersøkt det ein faktisk vil undersøke. Dette kan gje utfordringar i visse studiepopulasjonar, særleg viss dei er små eller dei er genetisk veldig like. Brot på desse føresetnadene kan leie til skeive berekningar av den kausale effekten.

Mendelsk randomisering har vorte nytta i mange studiar innan kosthald på befolkningsnivå. Her er to eksempel:

• Mendels arvelover
• undersøkelsesopplegg