genetisk polymorfisme

Genetisk polymorfisme er en generell betegnelse på variasjon i genetiske egenskaper eller i arvestoffet. Det omfatter relativt hyppige varianter i DNA som enten kan være uten betydning eller som kan bidra til variasjon i egenskaper.

Faktaboks

Uttale
polymorfˈisme
Etymologi

av poly- og -morf, «mangeformet»

Definisjonen på en genetisk polymorfisme i arvestoffet er at flere alleler (varianter) av et bestemt gen eller en del av arvestoffet forekommer i minst én prosent av alle alleler i en populasjon. Varianten kan være en enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP) eller en kopitallsvariant (CNV).

Polymorfisme er definert ut fra hvor hyppig de forekommer, og ikke om varianten kan medføre normale genetiske egenskaper eller sykdom. Komplekse kombinasjoner av genetiske polymorfismer kan tenkes å bidra til sykdom, enten alene eller i samspill med andre, genetiske eller ytre faktorer. Fordi sammenhengen mellom kjente polymorfismer og sykdom oftest er meget svak, brukes testing for polymorfismer i liten grad i medisinsk diagnostikk i helsevesenet. Mange polymorfismer har ingen effekt på fenotypen. De kalles gjerne nøytrale.

Genetiske polymorfismer sikrer det genetiske mangfoldet, som er en forutsetning for tilpasning og evolusjon.

Et mangfold av egenskaper

Uttrykket genetisk polymorfisme brukes som en overordnet betegnelse på variasjon i genetiske egenskaper, også kalt fenotype. Ofte tenker en på egenskaper hos friske individer, slik som blodtype i ABO-systemet, vevstyper, pigmentering av hud, hår og øyne, smaksevne, eller fargesyn.

Mens blodtype er utelukkende genetisk bestemt, er variasjon i kroppens respons på enkelte typer medikamenter, eller i hvor raskt kroppen bryter ned eller skiller ut medikamenter, resultat av samspill mellom personens genetiske bakgrunn og ytre faktorer. Det samme gjelder mange sykdommer. Skillet mellom normale egenskaper og sykdom kan være flytende.

Teksten nedenfor handler om polymorfismer på DNA-nivå.

Variasjoner i gensekvensen

Genene befinner seg i kromosomene i cellenes kjerne. Rekkefølgen av byggesteiner (nukleotider) i genene kalles gensekvensen.

Det finnes kanskje ingen mennesker med helt identisk gensekvens, da selv eneggede tvillinger kan ha noen forskjeller i sekvensen. Forskjellene kan i så fall ha oppstått etter befruktningen. En antar i dag at cirka en tusendedel av de 3,7 milliarder nukleotidene, altså 3,7 millioner nukleotider, kan være ulike mellom friske, ubeslektede personer. Ulikheter i gensekvensen kalles varianter. En variant i gensekvensen kalles en polymorfisme dersom den forekommer i mer enn én prosent av kromosomer av den aktuelle typen i en befolkning.

Antall kromosomer av en bestemt type er dobbelt så høyt som antall mennesker, siden alle har ett sett kromosomer fra mor og ett fra far. Noen mennesker har den genetiske varianten i bare ett kromosom av en gitt type (vi sier de at de er heterozygote for varianten), andre i begge (vi sier at de er homozygote for varianten). Noen polymorfismer kan ha betydning som sårbarhetsfaktorer for sykdom, andre kan være gunstige for individet. Genetiske polymorfismer sikrer det genetiske mangfoldet, som er en forutsetning for tilpasning og evolusjon.

SNP

Farmakokinetikk
Effekter av en farmakogenetisk polymorfisme på konsentrasjonen av et legemiddel i pasientens blod.
Farmakokinetikk
Av .

De enkleste kjente polymorfismene på DNA-nivå består av en variasjon i et enkelt nukleotid (G, A, T eller C) i DNA og kalles SNP (forkortelsen står for single nucleotide polymorfism, og uttales gjerne «snipp»). De kan påvises ved de samme metodene som andre varianter i genene, for eksempel direkte sekvensering.

Mange SNP-er er nøytrale, som betyr at de ikke har noen merkbar effekt på genotypen. En nøytral variant i et ekson kan også være «silent» (stille), som betyr at den ikke gir noen endring av genproduktet.

Mange genetiske polymorfismer har ikke noen særlig betydning for sykdom og helse, i alle fall ikke alene. Polymorfismene som er mest til nytte i medisinsk praksis er kanskje de farmakogenetiske variantene. Det vil si hyppige genetiske varianter som kan forklare individuelle forskjeller i virkningen (farmakodynamikk) eller nedbrytningen (farmakokinetikk) av et legemiddel. Pasienter med en farmakogenetisk variant som gir langsom nedbrytning av et stoff kan få for høye konsentrasjoner av stoffet i blodet, som kan være skadelig. Pasienter med en variant som gir for rask nedbrytning, kan få for lite. I begge tilfeller kan det bli nødvendig å justere dosen. For noen medikamenter er det vanlig å sjekke konsentrasjonen i blodprøve hos pasienten før det eventuelt gjøres en farmakogenetisk undersøkelse.

En SNP som kan ha betydning som risikofaktor for blodpropp, er en variant i genet FV, som koder for faktor 5 i blodets levringsprosess (koagulasjon). En kjent polymorfisme i genet ble identifisert i den nederlandske byen Leiden, og er etter det blitt kalt faktor 5 Leiden-mutasjonen. Da blodpropp er en multifaktoriell tilstand, er det imidlertid ikke tilstrekkelig å ha en slik variant for å iverksette medisinske tiltak. Først hvis det har forekommet blodpropp i slekten, kan bærertilstand for en variant være avgjørende for forebyggende tiltak hos slektningene. To varianter (homozygositet) gir imidlertid betydelig økt risiko for blodpropp, men forekommer sjelden.

Det har lenge vært kjent at et enzym (metylentetrahydrofolat reduktase, MTHFR) som trengs for omsetningen av B-vitaminet folat i kroppen finnes i to ulike varianter, der den ene er mer følsom enn den andre for varme i laboratoriet. Forklaringen ble funnet å være en SNP i genet som koder for enzymet MTHFR. Da det på 1990-tallet ble oppdaget at tilskudd av folat til kvinner i tiden rundt befruktningen kunne forebygge medfødte misdannelser hos fosteret, ble det mistenkt at personer med den varmepåvirkelige varianten av MTHFR kunne ha høyere risiko for ryggmargsbrokk, og at dette kunne forklare effekten av vitamintilskuddet. Mange år senere er det blitt forsket på tusenvis personer for å undersøke denne hypotesen, men det ser ikke ut til at bærere av SNP-en har statistisk signifikant høyere risiko. Anbefalingen om folattilskudd gjelder naturligvis fortsatt, selv om mekanismen ikke er kjent.

Omfattende gentester som omfatter mange polymorfismer tilbys av en rekke kommersielle aktører, selv om utsagnskraften for sykdom og nytten av testene er svært liten.

Kopitallsvarianter

Menneskets DNA har vist seg å være mer individuelt forskjellig enn tidligere antatt, og de største forskjellene er sett for de genetiske polymorfismene. Selv om det helt fra 1960-tallet var blitt sett genetiske utfall i mikroskopet, ble begrepet kopitallsvariant (copy number variant, CNV) etablert for alvor først i 2004. Det hadde da vist seg at det vi tidligere har lært, nemlig at vi alltid har ett gen fra mor og ett gen fra far, ikke er helt riktig. Friske personer kan faktisk ha flere kopier av ett gen, eller deler av et gen, etter hverandre på den samme DNA-strengen (segmental duplication), eller plassert andre steder i genomet. Man kan også mangle mange hele gener, eller enda større områder enn gener, uten at det nødvendigvis har noen merkbare konsekvenser. Det er funnet at ca. 5–10 prosent av genomet vårt inneholder kopitallsvariasjon. Størrelsen av kopitallsvariantene er mellom 50 og flere tusen nukleotider. De kan være nedarvet eller nyoppståtte, og kan oppstå under celledelingen, ved ioniserende stråling eller kjemikalier.

Når deler av en DNA-sekvens, for eksempel de tre nukleotidene CAG, er repetert mange ganger etter hverandre, kalles det en tandemrepetert sekvens. Forskjellig lengde av tandemrepeterte sekvenser i DNA, de såkalte VNTR (variable number of tandem repeats) antas å utgjøre den hyppigste typen genetisk variasjon. Variasjonen er så stor at de fleste av oss har forskjellig lengde (er heterozygote) for de to tandemrepeterte sekvensene på ethvert gitt sted i genomet der det finnes en slik. De repeterte enhetene kan være svært korte, fra to til fem basepar (bp) lange i de såkalte mikrosatellittene (også kalt STR – short tandem repeats) til litt lengre (10-100 bp) i de såkalte minisatellittene. Den hyppigste typen av de korte dinukleotidmikrosatellittene er CA-repetisjoner, med DNA-sekvens CACACACACACA, og så videre. Over 10 000 mikrosatellitter er i dag kjent og spredt utover hele genomet. Mikrosatellittene kan være ustabile, og lengden tenderer til å øke enda mer under celledelingen.

I likhet med SNP-er kan kopitallsvarianter virke som sårbarhetsfaktorer for multifaktorielle tilstander. Sammenhengen er ikke funnet å være tilstrekkelig til utbredt bruk i klinisk medisin. I Norge har persontilpasset medisin status som et satsningsområde der en søker å implementere ny kunnskap på dette feltet i klinisk praksis. Genetiske kopitallsvarianter er også årsak til mange kjente, genetiske sykdommer og syndromer. Dette gjelder både tandemrepeterte enheter og andre kopitallsvarianter (delesjoner (utfall) og duplikasjoner av DNA). De variantene som gir sykdom, er i hovedsak sjeldne, og dermed per definisjon ikke polymorfismer.

Bruk av polymorfismer i markøranalyser

Genetiske polymorfismer har vist seg nyttige som markører ved indirekte genetiske undersøkelser. Indirekte undersøkelser brukes til å teste for genetiske varianter som ikke lar seg påvise direkte. Hvis den genetiske varianten man ønsker å teste for er nært forbundet med en eller flere kjente polymorfismer, kan man i stedet påvise polymorfismene, og derfra med en viss grad grad av sikkerhet slutte om den ikke-påvisbare varianten er til stede.

Markøranalyser ble tidligere i blant brukt i genetisk fosterdiagnostikk eller til genetisk testing av slektninger når det var kjent i hvilket gen, men ikke nøyaktig hvor i genet, den sykdomsgivende varianten var. Ved markøranalyse kunne man med høy grad av sikkerhet finne ut om personen var bærer av den samme genstrengen som den syke slektningen. Det er også mulig å bruke markøranalyse for å finne ut om et foster har arvet en av genstrengene til en besteforelder som har en dominant arvelig sykdom, i de tilfellene der fosterets forelder ikke ønsker å vite om de selv har arvet sykdommen (eksklusjonstesting).

Videre brukes polymorfismer som markører i GWAS-studier (genome wide association studies), som søker å identifisere risikofaktorer for multifaktorielle tilstander ved å beregne statistiske sammenhenger mellom sykdom og markører som er spredt over hele genomet. Markøranalyser spiller også en sentral rolle i farsskapstesting og for identifisering eller utelukkelse av personer rettsmedisinske undersøkelser.

Les mer i Store norske leksikon

Kommentarer

Kommentaren din publiseres her. Fagansvarlig eller redaktør svarer når de kan.

Du må være logget inn for å kommentere.

eller registrer deg