tumorsuppressorgener

Tumorsuppressorgener koder for proteiner som normalt hemmer cellevekst. De er derfor svært viktige i kontrollen av celledeling gjennom hele cellesyklusen. Mutasjoner i tumorsuppressorgenene fører til at genene blir ufunksjonelle eller at tumorsuppressorproteinene faller bort. Dette fører igjen til at kontrollen av celleveksten opphører, og at det kan utvikle seg kreft. Gener som har motsatt effekt, og som i kreft stimulerer til ukontrollert cellevekst, kalles onkogener.

De første hint om at tumorsuppressorgener eksisterte, kom etter at man fusjonerte kreftceller med normale celler. De cellehybridene som da oppstod, viste seg å ha mistet sin egenskap som kreftceller så lenge de beholdt arvemateriale fra de normale cellene. De normale cellene måtte altså inneholde gener som kodet for proteiner som undertrykte kreftegenskapen hos kreftcellene, og kreftcellene på sin side måtte helt mangle slike gener. Når man innførte enkeltkromosomer i kreftceller, kunne også kreftegenskapen opphøre. Siden alle humane kroppsceller har to utgaver av hvert gen, måtte begge kopiene av tumorsuppressorgenene være ødelagt i kreftcellen.

Studier av sjeldne arvelige kreftformer som retinoblastom (ondartet øyesvulst i netthinnen hos barn) gav ytterligere holdepunkter for at tumorsuppressorgener eksisterte, og at skader på disse genene var ansvarlige for den arvelige disposisjonen som man ser i mange kreftformer.

I 1971 postulerte Alfred Knudson at det måtte minst to treff («hits») til for at kreft skulle utvikle seg, og at disse treffene måtte ramme begge kopier av et gen. Ved å sammenligne debutalder, frekvens av flere svulster i øyet samt hvor ofte et eller begge øyne var affisert hos pasienter med og uten familiær forekomst av retinoblastom, formulerte Knudson sin «two hit»-hypotese, som senere er bevist molekylært. Han postulerte at sykdommen skyldtes mutasjoner i to trinn, og sannsynliggjorde at arvelig betinget retinoblastom skyldtes én nedarvet og én ny mutasjon, mens det spontane ensidige retinoblastom skyldtes to spontane mutasjoner. Det er senere vist at den første mutasjonen ofte er en mindre mutasjon som rammer en eller noen få baser i DNA, mens den andre mutasjonen gjerne er en større eller mindre delesjon av DNA-materiale.

Ved de vanligste arvelige kreftsyndromene, som arvelig brystkreft, arvelig eggstokkreft og arvelig tykktarmskreft, er det vist at tumorsuppressorgener er involvert. Den første mutasjonen som fører til den høye risikoen slike individer har for utvikling av kreft, er en mutasjon som er til stede allerede i kjønnscellen og som kan nedarves til neste generasjon.

Siden tumorsuppressorgener koder for proteiner som er med på å undertrykke økt cellevekst og dannelse av kreftceller, er de et av de mest lovende mål for genterapi ved kreftsykdommer.

• BRCA1 og BRCA2
• kreft