tykktarmskreft

Høy alder er den viktigste risikofaktoren, men livsstil spiller en stor rolle. Et kosthold med mye fett, lite fiber og høyt inntak av rødt kjøtt og bearbeidet kjøtt er assosiert med økt risiko. Det samme er overvekt, fysisk inaktivitet, stort alkoholforbruk og røyking.  Inflammatorisk tarmsykdom, som ulcerøs kolitt, øker også risikoen for utvikling av tykktarmskreft. Mulige beskyttende faktorer er bruk av NSAIDs, inntak av hvitløk, melk og kalsium.

Dersom pasienten tidligere er helbredet for kreft i tykktarmen, er det noe økt risiko for at ny kreftsvulst kan oppstå i tarmen senere i livet sammenlignet med risiko i normalbefolkningen. En annen risikogruppe er pasienter som tidligere i livet har vært strålebehandlet mot bekkenet.

Arvelige former av tykktarmskreft utgjør en liten andel (2-5 prosent) og skyldes genfeil som gir svært høy risiko for at individet utvikler tarmkreft i løpet av livet. Den hyppigste arvelige formen er familiær adenomatøs polyppose (FAP). Disse pasientene får fjernet tarmen i ung alder for å forebygge kreftutviklingen.

Hos cirka 15-20 prosent av pasienter med tykktarmskreft foreligger det en såkalt familiær sårbarhet for utvikling av tarmkreft.  I visse familier ser man en opphopning av krefttilfeller, men man har foreløpig ikke har klart å påvise genfeil, dette kalles familiære former av tykktarmskreft. Det er viktig at disse familiene identifiseres slik at nære slektninger kan følges opp.

Hvilket stadium sykdommen er på ved diagnosetidspunktet er avgjørende for behandling og prognose. I dag benyttes TNM-klassifisering for å beskrive svulstens innvekst gjennom tarmveggen (T) og om det er spredning til lymfeknuter (N) eller fjernmetastaser (M). Stadium I betegner en svulst som ikke har vokst gjennom tarmveggen. Ved stadium II har svulsten vokst gjennom tarmveggen, men ikke spredt seg til lymfeknutene i nærheten. Ved stadium III er det påvist spredning til lymfeknuter, og ved stadium IV er det påvist fjernspredning til for eksempel lever og lunge.

Tidligere brukte man Dukes stadium istedenfor TNM-klassifiseringen.

Over 95 prosent av kreftsvulstene i tykktarmen er adenokarsinomer, det vil vi at de utgår fra kjertelepitelceller i tarmslimhinnen på innsiden av tarmveggen. Andre typer tykktarmskreft er nevroendokrine svulster, maligne lymfomer eller sarkomer. Sarkomene kan utgå fra muskelvev, nervevev og binde- og støttevev i tarmveggen.

Spesialundersøkelser av svulsten kan i noen tilfeller vise endringer som kan få betydning for prognosen eller valg av behandling. Et eksempel på en slik endring er en mutasjon i genet B-RAF. Dette er assosiert med dårligere prognose, og disse pasientene behandles derfor ulikt svulster uten en slik mutasjon. Hvis svulsten har en såkalt RAS-mutasjon, innebærer det at behandling med en viss type antistoff ikke gir effekt.

En liten andel av svulstene (rundt 15 prosent) har en ekstremt høy rate av DNA-mutasjoner. Såkalte mikrosatelittinstabile (MSI) svulster synes å ha en noe bedre prognose enn resten av svulstene, som kalles mikrosatelittstabile (MSS) svulster. MSI-svulster har vist seg å kunne være følsomme for immunterapi i kliniske studier.

Den eneste helbredende (kurative) behandlingen av tykktarmskreft er kirurgi. I operasjonen fjernes svulsten og en del av det friske vevet rundt (såkalt fri margin). Lymfeknuter som ligger nær svulsten fjernes også. I de fleste tilfeller kan man skjøte sammen tarmen igjen, slik at pasienten slipper utlagt tarm (permanent kolostomi).

Hvis undersøkelser av svulsten og det nærliggende vevet som er fjernet (operasjonspreparatet) viser spredning til lymfeknuter, anbefales tilleggsbehandling med cellegift. Dette kalles adjuvant behandling og gis i 6 måneder. Målet med denne behandlingen er å utrydde kreftceller som man tror er tilstede, men som ikke lar seg påvise, såkalt mikroskopisk sykdom. Hvilken type cellegift som gis, er avhengig av pasientens alder, funksjonsstatus og eventuelt tilleggssykdommer.

For gruppen av pasienter som har spredning til lymfeknutene, vil tilleggsbehandlingen med cellegift føre til at fire av ti pasienter kan unngå tilbakefall, sammenlignet med å kun få kirurgisk behandling. Tilleggsbehandlingen (den adjuvante behandlingen) reduserer også dødelighet, og kan spare tre av ti dødsfall i denne pasientgruppen.

Cellegiftbehandling etter kirurgi er forbundet med akutte bivirkninger som tretthet (fatigue), nerveskader (nevropati) plager fra mage-/tarmsystemet som diaré, magesmerter og kvalme. Cellegift kan hemme den normale benmargsfunksjonen, og dermed føre til både anemi og nedsatt immunforsvar (nøytropeni) med fare for alvorlige infeksjoner.

METASTASEKIRURGI

Ved spredning til andre organer, vurderer et multidisiplinært team om kirurgisk behandling, metastasekirurgi, er mulig. Både spredning til lever og lunger kan fjernes kirurgisk dersom utbredelsen ikke er for stor, og i sjeldnere tilfeller opereres spredning til bukhinnen. Denne behandlingen er sentralisert til Oslo Universitetssykehus (2017).

Ofte kombineres metastasekirurgi med cytostatikabehandling og annen medikamentell behandling. De siste årene har man blitt mye mer aktiv med å utføre metastasekirurgi, og dette har ført til økt overlevelse for pasienter med langtkommen sykdom.

Hvis kreftspredningen er så omfattende at kirurgi ikke er mulig, finnes det flere legemidler for å øke livslengde og livskvalitet (palliativ behandling).

I dag har man flere ulike typer cellegift og antistoffer som kan benyttes i behandlingen av tykktarmskreft. Hjørnesteinen i den medikamentelle behandlingen er fortsatt antimetabolitten 5-fluorouracil (5-FU) som har vært i bruk helt siden 1950-tallet. Irinotekan og oksaliplatin er to andre cytostatika som benyttes og disse ble tatt i bruk tidlig på 2000- tallet og kombineres med 5-FU. Cellegiftbehandling gir reduksjon av svulstvolumet og forlenger levetid hos mange pasienter med spredning fra tykktarmskreft. Intensitet av behandlingen må tilpasses individuelt.

Det er vanlig å vurdere effekten av behandlingen etter to måneder ved at pasienten undersøkes med CT for å vurdere skrumpning av kreftvevet.

I tillegg til cytostatika, kan kreftcellene angripes med ulike antistoffer som er rettet mot spesifikke molekyler som er viktige for at kreftcellene skal kunne vokse. Eksempler på slike molekyler er epidermal vekstfaktor reseptoren (EGFR) på kreftcellens overflate og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) i blodet. Slik behandling kalles målrettet kreftbehandling.

Antistoffbehandling har andre typer bivirkninger enn ordinære cellegifter. Molekylærpatologiske undersøkelser av svulsten er avgjørende for valg av antistoff, blant annet vil mutasjon i RAS-genet utelukke bruk av antistoffer som er rettet mot EGFR.

Tykktarmskreft utvikles som regel fra polypper, som er utvekster i tarmslimhinnen. Polypper i tykktarmsslimhinnen er vanlig, og vi regner med at halvparten av alle 70- åringer har polypper. Tykktarmskreft utvikles i de fleste tilfeller gjennom en kontinuerlig prosess fra normal slimhinne via polypp til kreftsvulst. Dette kalles adenom-karsinom sekvensen.

Det finnes mange typer polypper, og de fleste er godartede, men de såkalte adenomene (adenomatøse polypper) kan utvikle seg til kreft. Risikoen for at et adenom skal utvikle seg til kreft er avhengig av størrelse. Små adenomer mindre enn 5 mm i diameter utvikles sjelden til kreft, mens kreftutvikling kan ses i 20-50 % av adenomer over 2 cm i diameter. Såkalte hyperplastiske polypper regnes som ufarlige, men en liten undergruppe med sagtakket vekstmønster (også kalt serrated adenomas) kan være assosiert med kreftutvikling.

En tilsynelatende godartet polypp i tarmen kan fjernes via en slyngereseksjon under koloskopi. Etter det mikroskopiske utseendet inndeles de i tubulære adenomer med lett eller moderat dysplasi (lavgradig dysplasi, det vil si lette kjerneforandringer) og tubulære adenomer med grov dysplasi (høygradig dysplasi, det vil si uttalte kjerneforandringer). Det er spesielt de tubulære adenomene med høygradig dysplasi som man tror kan videreutvikles til kreft i tarmslimhinnen dersom de ikke fjernes. Tubulære adenomer kan være solitære (én polypp) eller multiple (flere polypper). Noen ganger kan tarmen være oversådd av tubulære adenomer, som ved polyposis coli og familiær adenomatøs polyppose.

Utviklingen fra normal slimhinne til kreftsvulst og videre til metastatisk sykdom følger flere utviklingstrinn. Nyere kunnskap har avdekket at det finnes flere utviklingsveier til kreft, og at tykktarmskreft er en mer uensartet (heterogen) gruppe kreft enn tidligere antatt. Som all annen kreft skyldes tykktarmskreft forandringer i cellenes arvestoff (DNA), med forandringer (mutasjoner) i de delene av arvestoffet som styrer cellenes vekstkontroll. De aller tidligste endringene synes å oppstå i tykktarmslimhinnens krypter (aberrante kryptfokus). Her kan man finne mange av de genetiske mutasjonene som finnes i adenomer og kreftsvulster, i celler som ellers oppfører seg normalt.

Kreft oppstår i en enkelt celle som innehar eller har fått genetiske endringer (stamcelle). Flere signalveier som er viktige for normal utvikling og vekst er endret i kolorektalkreft. Det er grunn til å anta at kreft også kan utvikles uavhengig av adenomer. Ved familiær disposisjon er én eller flere av disse kreftdisponerende mutasjonene nedarvet, slik at noen av de første skadene på cellevekst-reguleringen er til stede helt fra fosterlivet av.

DNA-forandringene gir opphav til ukontrollert cellevekst, men også til forandret vekstmønster i svulstcellene med vekst utover de vanlige grensene (infiltrerende vekst) eller spredning utenfor tarmområdet (metastaser). Den infiltrerende veksten ved tykktarmskreft fører til at kreftsvulsten etter hvert vil kunne vokse inn i og gjennom alle lagene i tarmveggen. Spredningen skjer først via lymfebanene til lymfeknutene i fettvevet rundt tarmen nær det området hvor svulsten oppstod (regionale lymfeknuter), senere via portåren til leveren eller andre mer fjerntliggende organer som for eksempel lungene.