angiogenese

Artikkelstart

Angiogenese er dannelse av nye blodårer ut fra allerede eksisterende blodårer. Denne prosessen er en normal del av vekst og sårtilheling, men har også en sentral rolle i utvikling av kreft. For at en kreftsvulst skal kunne vokse utover en millimeters størrelse må kreftcellene være tilknyttet blodomløpet slik at svulsten får tilgang på oksygen og næringsstoffer.

Vekst av blodårer

For at nye blodårer skal kunne dannes må gener som regulerer dette bli aktivert. Vekstfaktorer er en gruppe naturlig forekommende proteiner som har egenskapen til skru på gener som fremmer cellevekst. Når vekstfaktorer aktiverer gener i cellelaget som omkranser blodårene (endotelet), vil det kunne dannes blodårer som sørger for blodforsyning til kreftsvulsten.

I angiogenese er den fremste vekstfaktoren VEGF, som står for vascular endothelial growth factor. Når denne vekstfaktoren binder til sin reseptor i cellemembranen vil det utløse en rekke cellulære responser som kreves for å kunne danne nye blodårer. Eksempler på dette er blokkering av enzymer som er involvert i celledød (apoptose), økt permeabilitet i blodårene og transkripsjon av gener involvert i angiogenese.

Mekanisme

Angiogenese er en trinnvis prosess. For at prosessen kan starte må det være en lav konsentrasjon av oksygen i miljøet rundt kreftcellene, en tilstand kalt hypoksi. Et slikt miljø fører til at kreftcellene skiller ut vekstfaktorer som VEGF, som skaper responser som fremmer angiogenese.

Kreftcellene og endotelcellene i blodåreveggen holdes atskilt av et tynt cellelag, kalt basalmembranen. I angiogenese vil enzymer kalt proteaser skilles ut og danne små hull i denne barrieren, slik at endotelcellene kan vandre fra den originale blodåren mot områder med lite oksygen i kreftsvulsten. Dette skjer ved hjelp av spesialiserte adhesjonsmolekyler. Etter hvert vil cellene rulle seg opp og danne små rørformede strukturer. Slike forløpere for blodårer vil komme i kontakt med hverandre og etablere et nettverk hvor det kan strømme blod. De nydannede blodårene stabiliseres av spesialiserte glatte muskelceller (pericytter).

Blodårer tilknyttet kreftceller er strukturelt og funksjonelt forskjellige fra normale blodårer. Disse blodårene har en uregelmessig form, er ikke tette og er ikke organisert i vener, arterioler og kapillarer, noe som gjør at blodgjennomstrømningen ikke er optimal. Dermed oppstår igjen hypoksi, som videre øker produksjonen av vekstfaktorer og dermed fremmer angiogenese.

Regulering av angiogenesen

Angiogenesen styres av balansen mellom vekststimulerende og veksthemmende stoffer i vevet. Eksempler på dette er oksygenkonsentrasjonen i miljøet rundt kreftcellene og forholdet mellom gener som enten fremmer eller hemmer cellevekst.

Oksygenkonsentrasjon 

Lite oksygen i miljøet rundt kreftcellene indikerer at cellene må tilføres oksygen via blodstrømmen for å kunne overleve. Dersom det er tilstrekkelig med oksygen vil et enzym (kalt prolyl-4-hydroxylase) aktiveres og sørge for at det ikke forekommer transkripsjon av vekstfaktorer som kreves i angiogenesen. Det aktive enzymet vil hemme dannelsen av nye blodårer. Tilsvarende vil lite oksygen i miljøet føre til at enzymet er inaktivt og transkripsjon av vekstfaktorer vil forekomme slik at nye blodårer vil kunne dannes. En kan derfor si at prolyl-4-hydroksylase fungerer som en oksygensensor i denne signalveien.

Gener involvert i angiogenese

Angiogenesen reguleres også av uttrykket av kreftfremkallende gener (onkogener) og av gener som hemmer cellevekst (tumorsupressorgener). Disse genene har en sentral rolle i kreftcellenes spredning, apoptose og differensiering, i tillegg til å ha direkte roller i angiogenesen. Det er påvist rundt 30 ulike onkogener som kan fremme dannelsen av nye blodårer, blant annet onkogener som koder for proteiner involvert i signalveien til vekstfaktoren VEGF.

Proteiner som dannes fra tumorsupressorgener vil øke aktiviteten til proteiner som skal hemme angiogenesen, men når disse er mutert så vil de miste sin funksjon og nye blodårer vil kunne dannes.

Kliniske bruksområder

Det finnes legemidler som har en hemmende effekt på angiogenesen. Slike stoffer vil ikke påvirke kreftcellene direkte, men vil hindre utvandring og spredning av endotelcellene slik at det ikke kan dannes nye blodårer. Legemiddelet bevacizumab (Avastin) har for eksempel vist seg å ha en signifikant hemmende virkning på innveksten av blodårer i kreftsvulster ved å hemme binding av VEGF til dens reseptor. Slik kan pasientenes overlevelsestid forlenges ved enkelte krefttyper. Thrombostatin, angiostatin, kollagenfragmenter og fibronectin er andre eksempler på stoffer som har en hemmende effekt på angiogenesen.

Alternativt, kan det være gunstig å forsøke å stimulere til nydanning av blodårer. Å gjendanne blodtilførselen er kritisk for å oppnå en vellykket behandling av kardiovaskulære sykdommer og pasienter som har opplevd slag vil for eksempel ha behov for å bedre blodforsyningen i forbindelse med rehabilitering. I visse typer behandling av kroniske sår vil det også være ønskelig å regenerere nytt vev og dermed danne nye blodårer.

Les mer i Store norske leksikon

Kommentarer

Kommentaren din publiseres her. Fagansvarlig eller redaktør svarer når de kan.

Du må være logget inn for å kommentere.

eller registrer deg