medisinsk genetikk

Gener ble tidligere kalt arveanlegg. Genene befinner seg i kromosomene i cellenes kjerne. Rekkefølgen av byggesteiner (nukleotider) i genene kalles gensekvensen. Det finnes kanskje ingen mennesker med helt identisk gensekvens, da selv eneggede tvillinger kan ha noen forskjeller i sekvensen. Forskjellene kan i så fall ha oppstått etter befruktningen.

En antar i dag at cirka en tusendedel av de 3,3 milliarder byggesteinene, altså 3,3 millioner byggesteiner, kan være ulike mellom friske, ubeslektede personer. Ulikheter i gensekvensen kalles varianter. En variant i gensekvensen kalles en polymorfisme dersom den forekommer i mer enn én prosent av kromosomer av den aktuelle typen i en befolkning. Antall kromosomer av en bestemt type er dobbelt så høyt som antall mennesker, siden alle har ett sett kromosomer fra mor og ett fra far. Noen mennesker har den genetiske varianten i bare ett kromosom av en gitt type (vi sier de at de er heterozygote for varianten), andre i begge kromosomene (vi sier at de er homozygote for varianten).

Mens de fleste varianter i gensekvensen ikke har noen kjent betydning for sykdom, er det kjent at enkelte varianter kan disponere for sykdom ved å gi økt sårbarhet for en omgivelsesfaktor, for eksempel et medikament. Når en lyshudet har høyere risiko for å utvikle hudkreft enn en med mørk hud, ligger flere genetiske faktorer til grunn for dennes sårbarhet for miljøfaktoren, sola. Risikoen for blant annet revmatisk sykdom, tarmsykdom og diabetes påvirkes av normalvarianter i gener som former immunsystemet og av ytre faktorer. Årsaken til sykdommen sies å være multifaktoriell.

Fordi antall risikofaktorer, antall beskyttelsesfaktorer, og samvirket mellom faktorene i høy grad er uavklart, gir genetisk testing for sårbarhetsfaktorer sjelden nyttig informasjon om en gitt persons risiko for en multifaktoriell tilstand. Selv om en genetisk sårbarhetsfaktor i noen tilfeller kan gi flere prosent økt risiko for en tilstand, er risikoen som følger av mange kjente sårbarhetsfaktorer mindre enn en promille (en tusendel).

Mange varianter man kan testes for i kommersielt tilgjengelige gentester er i virkeligheten markører som indirekte og med en viss sannsynlighet tyder på at personen har en sårbarhetsfaktor. Forekomsten av sykdom i familien kan vanligvis gi langt mer informasjon enn slike tester når det gjelder en persons risiko for genetisk sykdom.

Genetisk sykdom er sykdom der variasjoner i kromosomenes eller genenes struktur eller funksjon er årsak eller medvirkende årsak til sykdommen. Noen hevder at variasjoner i arvestoffet kan påvirke alle sykdommer, for eksempel gjennom normal genetisk variasjon i immunsystemet. Uansett er det et skille mellom genetisk og arvelig sykdom fordi genetiske sykdommer ikke alltid er arvelige: Mens sykdomsgivende genvarianter i egg- og sædceller kan overføres til neste generasjon og dermed gi arvelig sykdom, kan nyoppståtte varianter i andre celler i kroppen gi sykdom som ikke er arvelig. Det siste kalles somatiske mutasjoner. Kreft er eksempel på genetisk sykdom som vanligvis skyldes somatiske mutasjoner og ikke er arvelig. Huntingtons sykdom er en arvelig sykdom der den sykdomsgivende genvarianten finnes i alle pasientens celler.

Arvelige sykdommer er ikke alltid medfødte, og omvendt trenger ikke medfødte utviklingsavvik å være arvelige. De kan for eksempel være forårsaket av forstyrrelser i funksjonen til utviklingsgener eller av infeksjoner. Uttrykket medfødt betyr altså at man er født med tilstanden, ikke at den er arvelig. De fleste tilfeller med medfødte utviklingsavvik, slik som medfødte hjertefeil eller ryggmargsbrokk, er ikke arvelige, men noen kan likevel være det. For eksempel kan både hjertefeil og ryggmargsbrokk i blant være del av et arvelig syndrom, eller skyldes kromosomfeil. Også hos en liten andel personer med de vanlige kreftsykdommene, brystkreft og tarmkreft, er en arvelig mutasjon hovedårsak til sykdommen. Tilsvarende gjelder ved Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og amyotrofisk lateralsklerose (ALS). En av de vanligst oppgavene til en medisinsk genetiker er å utrede om en gitt tilstand er arvelig eller ikke arvelig i den familien som er henvist til genetisk veiledning.

Rundt åtte prosent av alle mennesker vil ha utviklet en genetisk bestemt tilstand i løpet av livet. Cirka to til fem prosent av alle nyfødte har et medfødt utviklingsavvik som har mer enn bare kosmetisk betydning. Medfødte utviklingsavvik kan ha både genetiske og andre årsaker, og de genetiske årsakene kan være arvelige eller ikke arvelige. Teknisk utvikling og genetisk kunnskap har gjort at flere tilfeller med medfødte utviklingsavvik og arvelig sykdom kan påvises før fødselen nå enn tidligere. Dette kalles genetisk prenatal diagnostikk, se fosterdiagnostikk.

Med arvelig sykdom menes vanligvis sykdommer som er mendelsk arvelige, som betyr at de følger dominant eller recessiv arvegang, eller som er resultat av mitokondriell arv. Det er verd å merke seg at arvegang er en egenskap ved sykdommen (fenotypen) som baserer seg på observasjoner av et gjenkjennelig arvemønster i slekter med den aktuelle sykdommen. Det er altså ikke genet som er recessivt eller dominant, selv om dette ofte omtales feil. Varianter i ett og samme gen kan i blant gi både dominant og recessivt arvelig sykdom. Et barn arver som kjent én utgave av hvert gen fra mor og én utgave fra far.

Når det er tilstrekkelig med én eneste genetisk variant for å få en sykdom, kalles arvegangen dominant, siden variantens effekt dominerer over normaltilstanden. En slik variant kan være nedarvet eller nyoppstått hos barnet eller i en kjønnscelle som ga opphav til barnet. Nyoppståtte varianter som gir en dominant arvelig tilstand har vist seg å være årsaken til en høy andel av tilfellene med medfødte utviklingsavvik.

Når det kreves to sykdomsgivende genvarianter, én fra mor og én fra far, kalles arvegangen recessiv, på norsk vikende, siden effekten av bare én variant må vike for effekten av det andre. Likevel kan recessiv sykdom i blant resultere av bare én enkelt sykdomsgivende variant. Det skjer dersom dette genet ikke finnes på det andre kromosomet. Vi sier da at det foreligger hemizygoti for varianten. Hemizygoti er tilfellet for varianter på X-kromosomet hos gutter, da de aller fleste gutter bare har ett X-kromosom. Hemizygoti kan også forekomme i autosomene dersom det mangler en bit av det ene kromosomet (delesjon) i paret.

Det er ikke vanlig å si at multifaktorielle sykdommer er arvelige, selv om det kan sees familiær opphopning av slike tilstander på grunn av sårbarhetsfaktorer som isolert sett kan være arvelige.

Alle celler som har en kjerne inneholder DNA og kan brukes til genetisk undersøkelse. Blodprøve eller munnslimhinne er lettest tilgjengelig. Det kan i blant være ønskelig å undersøke en prøve fra det organet som er mest rammet av sykdommen, for eksempel en muskelbiopsi. Det gjelder spesielt ved mistanke om en mitokondriesykdom, der andelen syke mitokondrier kan variere mellom ulike vev, eller ved mistanke om en mosaikktilstand der ikke alle pasientens celler har samme gensekvens.

Genetisk laboratoriediagnostikk baserer seg nå i hovedsak på DNA-baserte metoder. Mens mikroskopi av kromosomer gjøres langt sjeldnere enn tidligere, er DNA-baserte kromosomundersøkelser med hybridisering til mikromatriser mest brukt i dag. Også undersøkelse av hele genomet (helgenomundersøkelse) kan med høy følsomhet påvise kromosomfeil samtidig som gensekvensen avleses. Selv små, målrettede genetiske undersøkelser utføres ofte etter at hele genomet er sekvensert. Genomdataene blir gjerne lagret i laboratoriene eller i såkalte kvalitetsregistre for sammenlikning med andre sekvenser og for å kartlegge genetisk variasjon i befolkningen.

Det er normalt femti prosent sannsynlighet for at et barn arver enhver genetisk forandring fra foreldrene. Dersom én av foreldrene er bærer av en sykdomsgivende variant som gir en autosomal dominant arvelig sykdom, er sjansen for at hvert barn arver sykdommen femti prosent når utslagskraften (penetransen) er fullstendig. Hvis det blir født et barn med en autosomal dominant arvelig sykdom og undersøkelse av DNA fra blodprøver ikke kan påvise den sykdomsgivende varianten hos noen av foreldrene, kan varianten være nyoppstått ved befruktningen. Det er i så fall lite sannsynlig at foreldrene vil få flere barn med sykdommen. Det finnes likevel en mulighet for at det finnes flere kjønnsceller med varianten, såkalt gonademosaikk, hos en av foreldrene. Sannsynligheten for gjentakelse hos søsken kan i så fall være betydelig høyere, men den kan ikke beregnes, da man av praktiske årsaker ikke kan undersøke kjønnscellene. Det er femti prosent sjanse for at en person med en variant som gir dominant sykdom overfører varianten til sine barn, uavhengig av om varianten var nedarvet eller nyoppstått.

Ved recessiv arv er det tjuefem prosent sannsynlighet for gjentakelse hos pasientens helsøsken, men liten sjanse for at den syke overfører sykdommen til sine barn, med mindre pasientens partner er arvebærer for samme sykdom. Likevel vil alle barna til en person med en autosomal recessiv sykdom bli arvebærere, oftest friske.

Mitokondriell arv er spesiell, da mitokondriene inneholder sitt eget mitokondrielle DNA, kalt mtDNA, som bare overføres fra mor til barn. Dersom moren har en sykdomsgivende variant i sitt mtDNA, vil alle hennes barn få mutasjonen. Ikke alle vil arve sykdommen, da det varierer hvor stor andel av cellens kanskje flere hundre mitokondrier som bærer den sykdomsgivende varianten. Det siste kalles heteroplasmi. Dersom det er far som har en sykdom grunnet forandring i mtDNA, vil ingen av hans barn arve sykdommen, da sædceller ikke overfører mitokondrier til fosteranlegget.

Når det gjelder multifaktorielle tilstander baserer sannsynligheten for gjentakelse seg kun på observasjoner og statistikk, såkalt empirisk risiko, da mekanismene i hovedsak er ukjente og dertil så komplekse at risikoen ikke kan beregnes på annen måte.

Nyere teknologiske fremskritt har først og fremst fått stor betydning for genetisk diagnostikk. Det har vært langt vanskeligere å utvikle behandling for genetiske sykdommer. Selv om en gensekvens ganske lett kan endres i laboratoriet, har genterapi i betydningen å tilføre pasienten gener uten den sykdomsgivende varianten for deretter å se bedring av sykdommen ennå ikke gitt de resultatene man håpet på.

CRISPR/Cas9 og flere andre genredigeringsmetoder har brakt ny optimisme til genterapifeltet, og det pågår en lang rekke kliniske behandlingsforsøk med genterapi for sykdommer i ulike organer. En håndfull slike behandlinger er i dag godkjent for bruk på mennesker. De fleste er behandling av blodsykdommer og immunsviktsykdommer, der cellene som skal endres er relativt lett tilgjengelige i blod eller beinmarg. Et gjennombrudd for genterapi på mennesker ble presentert i 2008, og var rettet mot en arvelig sykdom i øyets netthinne, Lebers kongenitale amaurose, som ubehandlet fører til blindhet. Behandlingen kan gi bedring av synet, men den kan ikke sies å være fullgod. Årsaken til det er bare delvis forstått. Det pågår i dag forskning på genterapi av en rekke andre sykdommer, hvorav flere nevromuskulære.

Å påføre et individ genetiske endringer som går i arv er forbudt både i Norge og i land med relevant bioteknologilovgivning, da uforutsette langtidseffekter på individet, slekten eller arten ikke kan utelukkes.

Ved cystisk fibrose har mange land nå godkjent en behandling som virker på det unormale produktet til ulike sykdomsgivende varianter i genet, altså ikke på selve genet. Mens det i starten kun var en liten del av pasientene som hadde mutasjoner som passet for behandlingen, er det nylig også utviklet slik behandling for pasienter som har den vanligste sykdomsgivende varianten, delta F508.

Kreftceller har mange somatiske mutasjoner som oppstår over tid. Molekylærpatologisk påvisning av mutasjoner i den enkelte kreftsvulsten kan indikere hvilken behandling som er mest effektiv. Noen mutasjoner kan gi biokjemiske forstyrrelser som det finnes medisiner mot, for eksempel visse mutasjoner i et gen som koder for produksjonen av en vekstfaktorreseptor. Pasienten kan da enten få et medikament eller antistoffer som kan hemme cellevekst ved å binde seg til reseptoren. Disse medisinene kan være svært effektive mot kreftsvulster som har mutasjoner som aktiverer resptoren, mens de mot andre mutasjoner ikke har noen vesentlig effekt. Påvisning av genmutasjoner som resulterer i behandling tilpasset den enkelte pasients svulst er et eksempel på persontilpasset medisin, også kalt presisjonsmedisin.

Forebygging av arvelig sykdom før fødselen er i dag mulig kun ved utvelgelse av fosteranlegg eller svangerskapsavbrudd. Risikoen for multifaktorielle utviklingsavvik kan reduseres ved å påvirke ikke-genetiske årsaksfaktorer. Et gjennombrudd skjedde på 1990-tallet da det ble oppdaget at når kvinner inntok høye doser av B-vitaminet folsyre på et tidlig stadium i graviditeten, ble forekomsten av de multifaktorielle tilstandene, ryggmargsbrokk og manglende hjerneutvikling (anencefali), hos barnet redusert til mindre enn en tredjedel av hva den var tidligere. Mekanismen til den forebyggende effekten av folsyre er ikke kjent, men vitaminet er viktig både for kroppens produksjon av byggesteiner til DNA og for dannelse av metylgrupper, som blant annet kan regulere genaktivitet.

Forebygging av genetisk sykdom er ofte ensbetydende med forebygging av komplikasjoner av sykdommen. Ved undersøkelse av en bloddråpe fra hælen til alle nyfødte i Norge søker en i dag å diagnostisere 23 arvelige, medfødte stoffskiftesykdommer der det finnes dokumentert forebyggende behandling av sykdommen på biokjemisk nivå eller av komplikasjoner. I 2021 ble det innført DNA-diagnostikk for en 24. sykdom, spinal muskelatrofi, som det nå finnes behandling for. Se nyfødtscreening.

Videre, hos personer med en mutasjon i et gen som kan gi arvelig bryst- og eggstokkreft kan sykdommene forebygges ved fjerning av brystvev i 25-årsalderen og ved fjerning av eggstokker etter at kvinnen har fått barn. Ved arvelige bindevevssykdommer som kan medføre utvidelse av store arterier kan årlige bildediagnostiske undersøkelser av blodårene vise sykdomsutvikling og egnet tidspunkt for kirurgisk behandling, som kan være livreddende. Kolesterolsenkende medisin kan forebygge tidlig hjerteinfarkt hos personer med arvelig hyperkolesterolemi. Likevel, for de fleste arvelige sykdommer finnes det i dag ingen effektiv forebygging. Genetisk bærertesting for kjente mutasjoner kan forebygge noen sykdomstilfeller, men da de fleste familier har sine egne sykdomsgivende varianter, og varianter som gir dominant og X-bundet arvelige tilstander ofte er nyoppståtte, har denne strategien begrenset effekt. Vi må nok belage oss på at genetisk sykdom alltid kan forekomme i en befolkning som er i kontinuerlig vekst og utvikling.

Personer med genetiske sykdommer og deres slektninger kan ha stor nytte av genetisk veiledning. Genetisk veiledning er en samtale med en genetisk veileder eller en lege som arbeider med medisinsk genetikk. Genetisk veiledning er definert som en kommunikasjonsprosess eller pedagogisk prosess der man gir personer informasjon om genetiske tilstander og deres individuelle risiko, muligheter for genetiske undersøkelser og behandling, og hjelp til å håndtere sin situasjon. Veiledningen må tilpasses personens forutsetninger til å forstå informasjonen.

Slektsutredning med innhenting av medisinsk informasjon om slektninger som har samtykket til det og tegning av familietre hører ofte med til den genetiske veiledningen. Genetisk veiledning er et eget fagfelt og forskningsfelt der forskningen ofte fokuserer på kommunikasjon og psykologiske reaksjoner ved genetisk veiledning og testing. Det er mulig å ta mastergrad i genetisk veiledning ved Universitetet i Bergen.

• genetikk
• genetisk veiledning