HLA

HLA, forkortelse for humane leukocytt-antigener. HLA ble oppdaget i 1958 av franskmannen Jean Dausset (f. 1916), etter at han fant at pasienter som hadde fått mange blodtransfusjoner, dannet antistoffer mot antigener (HLA) på overflaten av leukocytter. Tilsvarende molekyler som HLA finnes hos alle virveldyr. De blir med en artsuavhengig fellesbetegnelse kalt major histocompatibility complex (MHC)-molekyler, fordi de er viktige vevsforlikelighetsmolekyler, som bestemmer om vev eller celler blir akseptert av mottager etter transplantasjonen, og fordi genene som gir opphave til disse molekylene finnes i et relativt stort genkompleks (omtrent 4 millioner basepar) med dette navnet. De fører til avstøtningsreaksjoner (se avstøtningsreaksjon) når man transplanterer vev mellom MHC (HLA)-ulike individer, slik som når man transplanterer organer og celler til pasienter.

Det finnes to hovedtyper HLA-molekyler: HLA klasse I-molekyler og HLA klasse II-molekyler. Genene som gir oppgave til disse molekylene finnes tilsvarende i MHC genkompleksets klasse I og klasse II regioner. I tillegg har mange andre molekyler med ulike funksjoner i immunresponser, også opphav i MHC genkomplekset.

HLA-molekylenes biologiske funksjon er å binde proteinfragmenter (peptider) inne i cellene, transportere disse peptidene til celleoverflaten og vise dem frem til T-lymfocyttene. På denne måten kan T-lymfocyttene overvåke om en celle blir infisert ved at de oppdager fremmede proteiner fra virus og bakterier som finnes inne i cellene. I tillegg kan ”antigenpresenterende celler” (makrofager, dendrittiske celler og B celler) aktivt ta inn virus og baktereier som finnes utenfor cellene (ekstracellulært) for å aktivere T-lymfocytter til å ta del i immunresponser mot disse patogenene.

HLA klasse I-molekylene presenterer peptider til T-lymfocytter med CD8⁺-molekyler på overflaten (drapsceller), mens HLA klasse II-molekyler presenterer peptider til lymfocytter med CD4⁺-molekyler på overflaten (hjelperceller). HLA-molekylene består av to proteinkjeder (HLA klasse I: en α-kjede og et β2-mikroglobulin molekyl; HLA-klasse II: en α- og en β-kjede). Ytterst danner HLA-molekylene en grop, der molekylene kan binde peptider. HLA klasse I-molekylene, som omfatter HLA-A, HLA-B og HLA-C, har som oppgave å presentere peptider fra proteiner som blir produsert i cellens cytoplasma. Dette skjer ved at peptider som dannes ved nedbrytning av proteiner i cytoplasma, blir pumpet inn i endoplasmatisk retikulum. Der blir peptidene bundet til gropen på HLA klasse I-molekylene, som deretter transporterer peptidene ut på celleoverflaten slik at de blir vist frem til reseptoren på CD8⁺T-lymfocytter. HLA klasse II-molekyler, som omfatter HLA-DR, HLA-DQ og HLA-DP, har som oppgave å presentere peptider fra proteiner som blir tatt opp i cellen ved endocytose. Når HLA klasse II-molekylene blir syntetisert i endoplasmatisk retikulum, binder de seg til et spesielt protein, invariant (Ii)-kjede. Ii-kjeden har to oppgaver. Den ene er å blokkere den peptidbindende gropen til HLA klasse II-molekylene, slik at gropen ikke blir fylt av peptider i endoplasmatisk retikulum. Den andre oppgaven er å transportere HLA klasse II-molekyler til endosomet, der HLA klasse II-molekylene «møter» materiale som er blitt tatt opp ved endocytose. Når innholdet i endosomet blir surere (lavere pH), aktiveres nedbrytningsenzymer slik at både Ii-kjeden og endocyterte proteiner blir brutt ned til peptider. Dette gjør at HLA klasse II-gropen blir frigjort og kan binde endocyterte peptider. Såkalte HLA-DM-molekyler hjelper til med å tømme Ii-peptider fra gropen til HLA klasse II-molekylene, og til å laste opp gropen med peptider som stammer fra endocyterte proteiner. Når et peptid er bundet til gropen på HLA klasse II-molekylene, går de ut på celleoverflaten og viser frem peptidene til reseptoren på CD4⁺T-lymfocytter.

HLA-molekylene er kodet av gener som ligger tett sammen i MHC-genkomplekset på den korte arm av kromosom nr. 6.

En karakteristisk egenskap hos HLA (MHC)-systemet er at det finnes svært mange genetisk bestemte varianter av HLA-molekyler. Det er nå påvist mer enn 8000 ulike alternative (alleliske) varianter av HLA-molekyler. Dette gjør at ulike HLA-molekyler kan binde peptider med ulik struktur. Mangfoldet av HLA (MHC)-molekyler øker sannsynlighetene for at det alltid skal finnes noen individer som skal kunne kan presentere fremmede proteiner til T-lymfocytter. Dermed kan ikke smittestoffene «lure seg unna» ved å utvikle proteiner som ikke bindes til HLA-molekyler. Dermed oppnår man en risikospredning, slik at noen individer innen en art vil overleve uansett hvilke epidemier som skulle oppstå.

Transplantasjoner mellom individer med forskjellige HLA-typer, gjør at T-lymfocytter hos mottaker (dvs. pasienten) gjenkjenner «fremmede» HLA-molekyler på overflaten på de transplanterte cellene og dermed starter en avstøtningsreaksjon. For å redusere risikoen for at celler og organ skal bli avstøtt, tilstreber man transplantasjon mellom individer med mest mulig lik HLA-type. Før transplantasjon må man derfor bestemme HLA-typen til giver og mottaker (se HLA-typing).