antistoffer

Antistoffer utøver sine funksjoner gjennom tre hovedmekanismer: nøytralisering, opsonisering og komplementaktivering.

Antistoffer kan binde til smittestoff (for eksempel virus) eller giftstoff (toksin), noe som kan forhindre viruset eller toksinet å binde til kroppens celler og gi sykdom. Dette omtales som nøytralisering. Produksjon av nøytraliserende antistoffer er et viktig prinsipp for vaksinasjon. Mange vaksiner utøver sin beskyttende effekt blant annet ved å stimulere produksjon av nøytraliserende antistoffer som kan nøytralisere smittestoffet dersom man senere eksponeres for dette. Når antistoffer tilføres etter mulig eksponering for et smittestoff, er nøytralisering også et viktig prinsipp. Disse antistoffene vil være hentet fra blodgivere som har blitt vaksinert for det aktuelle smittestoffet (for eksempel rabiesvirus), og tilførsel av deres antistoffer vil dermed nøytralisere viruset og begrense risiko for sykdomsutvikling.

Antistoffer kan fungere som merkelapper (opsonisering), som binder til smittestoff, og deretter til immunceller som kan drepe smittestoffet. Dette er særlig viktig i bekjempelsen av såkalte kapselkledde bakterier. Disse bakteriene er omringet av en sukkerkapsel, som gjør at immunceller som makrofager ikke kan spise og drepe bakteriene effektivt. Dersom et antistoff binder til kapselen, og deretter til makrofagen, vil dette gjøre at makrofagen allikevel klarer å drepe smittestoffet. Milten er en viktig kilde til plasmaceller som produserer antistoffer, og personer med nedsatt miltfunksjon (for eksempel etter kirurgisk fjerning av milt) vil være mer utsatt for infeksjon av kapselkledde bakterier. Dette er grunnen til at vaksinering mot kapselkledde bakterier (for eksempel pneumokokker) anbefales før planlagt kirurgisk fjerning av milt, og til pasienter med nedsatt miltfunksjon. Antistoffer øker også drapsevnen til andre immunceller, som NK-celler og eosinofile granulocytter.

Antistoffer kan også aktivere komplementsystemet. Komplementsystemet er en gruppe proteiner som har en rekke forskjellige funksjoner i immunforsvaret. Immunglobuliner kan binde til smittestoff, og deretter aktivere komplementsystemet, som i sin tur kan destruere smittestoffet.

Antistoffer lages av B-celler. B-celler er immunceller som kan gjenkjenne bestanddeler av smittestoffer og giftstoffer gjennom reseptorer på celleoverflaten. De bestanddelene av smittestoffer og giftstoffer som gjenkjennes kalles for antigener. Antigener kan være store sukkermolekyler eller proteiner på overflaten av et smittestoff eller giftstoff Den delen av antigenet som gjenkjennes av reseptoren kalles epitop. Forskjellige B-celler gjenkjenner forskjellige epitoper, og dermed forskjellige smittestoffer eller giftstoffer.

Antigener kan komme inn i kroppen gjennom en infeksjon eller ved vaksinering. En B-celle som gjenkjenner det aktuelle smittestoffet, vil bli aktivert. Når B-cellen er aktivert omdanner den seg til en plasmacelle, og det er denne utgaven av B-cellen som produserer antistoffene. Antistoffer er svært spesifikke og er rettet mot det samme antigenet som B-cellen reagerte på.

Ved førstegangseksponering for et smittestoff vil det ta tid før B-cellene blir aktivert. Dette forklarer hvorfor det vanligvis tar noen dager (om lag 4-7 dager) før antistoffproduksjonen starter. Ved senere eksponering for samme smittestoff vil hukommelsesceller gjøre at antistoffproduksjonen øker raskere enn ved førstegangs eksponering (se senere).

Et antistoff består av to tunge kjeder og to lette kjeder, som sammen danner en Y med to «armer» og ett «ben». Hver arm er bygd opp av én tung kjede og en lett kjede. Den ytterste delen av armen kalles en Fab-region (fragment antigen binding) og det er denne delen som binder til antigen. De to armene har identiske Fab-regioner, noe som betyr at begge armene gjenkjenner det samme antigenet.

Antistoffets bein utgjøres av de to tunge kjedene, som sammen danner en Fc-region (fragment crystallizable). Fc-regionen binder til Fc-reseptorer på immunceller (som for eksempel makrofager eller eosinofile granulocytter) eller til komplementprotein C1q (Klassisk komplementaktivering). På denne måten fungerer antistoffene som et bindeledd mellom smittestoff og andre deler av immunforsvaret, noe som øker sannsynligheten for at smittestoffet blir ødelagt av immunceller og/eller komplementsystemet.

Det finnes fem forskjellige hovedklasser av antistoffer (immunglobuliner): immunglobulin M (IgM), IgD, IgG, IgE og IgA. De forskjellige klassene har ulik Fc-region, og ettersom det er Fc-regionen som avgjør på hvilken måte immunforsvaret aktiveres, vil de ulike klassene aktivere immunforsvaret på ulikt vis. Hvilken klasse som er den beste i en gitt situasjon, avhenger av hva slags type infeksjon som skal bekjempes (og altså hvilke deler av immunforsvaret som skal involveres i kampen). For eksempel vil IgG være den foretrukne antistoffklassen i bekjempelsen av bakterieinfeksjoner, mens IgE er effektiv i bekjempelsen av innvollsormer.

Alle immungloubliner som produseres av én enkelt plasmacelle vil ha like Fab-regioner, og dermed gjenkjenne samme antigen, men cellen kan bytte klasse slik at antistoffene involverer de elementene i immunsystemet som er best egnet til å bekjempe den aktuelle trusselen. Dette omtales som klasseskifte, og skjer gjennom et samarbeid med andre spesialiserte immunceller som kalles follikulære T-hjelpeceller. Slike T-celler har fått informasjon om hva slags type smittestoff som skal bekjempes, og produserer signalstoffer (cytokiner) som medfører klasseskifte til den best egnede antistoffklassen. Siden klasseskifte kun påvirker Fc-regionen, og ikke Fab-regionen, vil antistoffene fortsatt binde til samme antigen. Den eneste endringen er at resultatet av antigenbindingen vil være forskjellig.

Alle antistoffklassene er bygget opp av samme grunnform, bestående av den tidligere nevnte Y-strukturen. Antistoffklasser bestående av kun én Y-struktur omtales som monomeriske. IgM i og IgA består av henholdsvis fem og to identiske Y-strukturer. IgM er dermed en pentamer, mens IgA er en dimer.

Den første gangen immunforsvaret blir utsatt for et gitt smittestoff, enten gjennom smitte eller vaksine, vil B-cellene som aktiveres først gi opphav til plasmaceller som produserer IgM. IgM kan effektivt aktivere komplementsystemet og nøytralisere smittestoffer og virus. Etter en stund vil B-cellene gjennomgå et klasseskifte til en antistoffklasse som er mer potent, for eksempel IgG (ved bakterie- eller virusinfeksjon) eller IgE (ved innvollsorminfeksjon).

IgG er den foretrukne antistoffklassen ved bakterie- og virusinfeksjoner. Første gang man utsettes for slike smittestoffer vil B-cellene gradvis skifte fra IgM til IgG. IgG kan feste seg som merkelapper (opsonisere) på smittestoff, aktivere komplementsystemet og nøytralisere virus og giftstoffer. Det finnes fire underklasser av IgG: IgG1, IgG2, IgG3 og IgG4. Ved ulike immunsvikttilstander kan det være reduksjon i den totale IgG-konsentrasjonen, eller reduksjon av enkelte underklasser. Forhøyet nivå av IgG kan ses ved tilstander med aktivering av immunsystemet (for eksempel infeksjon eller autoimmun sykdom), eller ved blodsykdommer (hematologiske sykdommer) hvor plasmaceller produserer høye nivåer av IgG (for eksempel myelomatose). Forhøyet IgG4 kan ses ved blant annet den revmatologiske sykdommen “IgG4-relatert sykdom”.

IgG transporteres over morkaken (placenta) i svangerskapet, og mors antistoffer sirkulerer derfor i barnets blod i de første fire til seks levemånedene. Dette bidrar til å beskytte barnet mot infeksjoner etter det er født, og forklarer hvorfor noen medfødte immunsvikttilstander med sterkt redusert antistoffproduksjon (agammaglobulinemi) ofte først gir symptomer fra cirka seks måneders alder.

IgE er den mest benyttede antistoffklassen i kampen mot innvollsormer. IgE kan binde seg til innvollsormer og andre parasitter, og deretter til IgE-reseptorer på overflaten av immunceller kalt eosinofile granulocytter, som dreper parasitten.

IgE er involvert i den vanligste formen for allergi, såkalt IgE-mediert allergi. I disse tilfellene produseres IgE mot ufarlige stoffer i miljøet (allergener), som for eksempel matvarer eller pollen. IgE bindes til IgE-reseptorer på immunceller kalt mastceller. Hvis man på nytt utsettes for allergenet, vil mastcellene slippe ut histamin og andre stoffer som setter i gang allergireaksjonen. En kraftig IgE-mediert allergisk reaksjon kan gi livstruende blodtrykksfall og pustevansker (anafylaksi).

IgA er en monomer i blodet, men en dimer i sekreter (som i tarmen og i morsmelk). Det er særlig i sekreter i slimhinnene at IgA har en viktig funksjon. Slik sekretorisk IgA kan blant annet binde til smittestoffer i tarmen og dermed forhindre at disse kan feste seg til, eller invadere, tarmslimhinnen. Smittestoffene bundet til sekretorisk IgA vil bli fanget i slimlaget i tarmslimhinnen og transportert ut i avføringen.

Morsmelk inneholder store mengder IgA, og amming vil derfor tilføre IgA fra moren til barnets tarm.

Mangel på IgA uten annen form for immunsvikt (selektiv IgA-mangel) er en relativt vanlig immunsvikttilstand som rammer om lag én av 600. Det vil si at det i Norge sannsynligvis lever omtrent 9000 med tilstanden. Tilstanden gir vanligvis ingen symptomer, men noen kan oppleve økt hyppighet av slimhinneinfeksjoner. Økt forekomst av tarmsykdommen cøliaki og enkelte autoimmune tilstander er også rapportert.

Funksjonen til IgD er foreløpig ikke fullstendig forstått.

Ved førstegangseksponering for en bakterie eller et virus vil B-cellene først gi opphav til plasmaceller som produserer IgM. Deretter vil B-cellene gradvis gjøre et klasseskifte til IgG. Etter at infeksjonen er beseiret, vil de fleste plasmacellene dø, men noen blir værende i lang tid (ofte i mange år) og produserer lave nivåer av IgG som sirkulerer i blodet. Nivåene av IgM og IgG mot en gitt bakterie eller virus kan gi en pekepinn på hvor i infeksjonsforløpet man befinner seg. Høy IgM og lav IgG tyder på tidlig fase av infeksjonen (før klasseskifte), mens høy IgG og lav IgM ofte er et tegn på sen fase av infeksjonen. Lav IgG med fravær av IgM vil som regel tilsi gjennomgått infeksjon med vedvarende lavgradig IgG-produksjon av langlivede plasmaceller.

Hvis man senere utsettes for det samme smittestoffet (reeksponering), vil det føre til aktivering av B-hukommelsesceller som ble dannet ved førstegangseksponeringen. Disse har allerede gjennomført klasseskifte, og gir raskt opphav til plasmaceller som produserer IgG. Det betyr at dannelse av IgG skjer mye raskere ved reeksponering enn ved førstegangseksponering.

• smittestoffer
• infeksjoner
• immunforsvaret
• allergi
• immunglobuliner