autofagi – Store medisinske leksikon

Autofagi er en samlebetegnelse for prosesser hvor celler pakker inn og fordøyer deler av sitt eget innhold (cytoplasma). Autofagi spiller en viktig rolle i å opprettholde et stabilt indre miljø i cellene (homeostase), og finnes hos alle eukaryote celler, som i gjær, sopp, planter, dyr og mennesker. Materialet brytes ned til små molekyler som seinere kan resirkuleres av cellen selv eller av organismen. Autofagi er derfor en viktig forsvarsmekanisme i kroppen ved langvarig sult. I tillegg kan autofagi påvirke utviklingen av visse sykdommer, som for eksempel kreft, Alzheimers sykdom og infeksjoner.

Faktaboks

Uttale: autofag'i
Etymologi: fra gresk auto-, ‘selv-’ og phagein, ‘spise’
Også kjent som: autofagocytose, selvspising, engelsk autophagy, autophagocytosis

Det finnes flere ulike typer autofagi. Makroautofagi vil si at cellen fordøyer større deler av cytoplasma. Da brytes proteiner ned til mindre byggesteiner (aminosyrer), som kan brukes på nytt når cellene skal bygge nye, livsviktige proteiner. Ved selektiv autofagi bryter cellen ned utvalgte strukturer, som for eksempel mitokondrier eller ribosomer. Ved mikroautofagi fjernes gamle, opphopede og feilfoldede proteiner, samt andre store molekyler som ikke lenger har noen funksjon i cellen. I chaperonindusert autofagi blir skadede proteiner pakket av chaperoner sendt til nedbrytning.

Merking med ubikvitin og nedbrytning via proteosomene er forskjellig fra autofagi; disse prosessene brukes for å bryte ned spesifikt merkede proteiner med kort levetid.

Makroautofagi

Når større deler av cytoplasmaet isoleres og fordøyes, kalles det makroautofagi. Makroautofagiens viktigste funksjon er å omdanne proteiner til aminosyrer som kan resirkuleres når organismen skal bygge opp nye, livsviktige proteiner.

Makroautofagi er en generell, ikke-selektiv mekanisme der større deler av cytoplasmaet isoleres og pakkes inn av spesialiserte organeller som kalles fagoforer. Dette kalles sekvestrering. Fagoforen er i prinsippet en fleksibel, flerlaget membranskive som kan folde seg rundt et område av cytoplasmaet, og til slutt lukkes. Slik dannes en stor cytoplasmafylt blære som kalles et autofagosom.

ATG-proteiner

Fagoforene lages i spesielle cellulære «fabrikker» (engelsk phagophore assembly sites; PAS) ved hjelp av et stort antall spesialiserte proteiner. Disse kalles Atg-proteiner, og ble opprinnelig identifisert og karakterisert i gjærceller. Forskningen som førte til identifisering av disse proteinene ble belønnet med Nobelprisen i fysiologi eller medisin i 2016.

Atg-proteinene er organisert i funksjonelle komplekser. Et eksempel på et slikt kompleks er det maskineriet som sørger for at det viktige gjærproteinet Atg8 konjugeres til fosfatidyletanolamin på fagofor-membranene. Hos dyr har det gjennom evolusjonens gang utviklet seg en hel familie av Atg8-proteiner som igjen består av flere underfamilier. GABARAP-underfamilien er involvert i makroautofagi, mens en LC3-underfamilie er knyttet til selektiv autofagi (se nedenfor).

Mange andre Atg-komplekser er også involvert i autofagi. ULK-komplekset inkluderer proteinkinaser som setter i gang kargo-sekvestreringen, mens Vps34-komplekset inneholder en lipidkinase som er nødvendig for at fagoforene skal kunne lukke seg og danne autofagosomer.

Amfisomer og lysosomer

Både autofagosomer og endosomer kan levere proteiner av henholdsvis cytoplasmatisk og ekstracellulær opprinnelse til amfisomer, det vil si organeller som koordinerer autofagi og endocytose. Amfisomene inneholder proteinaser som sørger for at proteinene kuttes opp til mindre peptider. Immunoamfisomer kan for eksempel bidra til utvikling av immunitet ved å lage antigene peptider fra mikroorganismer som har infisert cellens cytoplasma eller omgivelser.

Til slutt smelter amfisomene sammen med lysosomer, cellenes egne nedbrytingssentraler. Ved hjelp av sterk syre og hydrolytiske enzymer sørger lysosomene for at sekvestrerte organeller og makromolekyler brytes fullstendig ned til små molekyler.

Regulering av makroautofagi

Ettersom makroautofagiens viktigste funksjon er å bryte ned proteiner til aminosyrer, er fagoforenes aktivitet sterkt regulert av mengden aminosyrer utenfor cellen. Når dette nivået er høyt, hemmes makroautofagien gjennom aktivering av det lysosom-assosierte proteinkinase-komplekset mTORC1. Aktivert mTORC1 fosforylerer og hemmer enzymer i ULK- og Vps34-kompleksene. Resultatet blir at makroautofagi-aktiviteten reduseres.

Når aminosyrenivået er lavt, hemmes mTORC1, og makroautofagien slås på. Dette gjør makroautofagi til en viktig overlevelsesmekanisme for hele organismen ved langvarig sult eller proteinmangel. Dette gjelder spesielt i en kritisk fase etter fødselen, der den nyfødte i noen dager er avhengig av egenproduserte aminosyrer. På tidligere utviklingsstadier har makroautofagien en viktig rolle i nedbrytingen av overflødig vev når fosterets organer skal dannes.

Makroautofagi og kreft

Den nære sammenhengen mellom makroautofagi, cellevekst og kreft har gjort autofagi til et av de mest sentrale temaene innenfor moderne kreftforskning. Siden makroautofagien «spiser» funksjonelt cytoplasma, vil den kunne fungere som en bremsemekanisme på sterk cellevekst. Det er for eksempel vist at et makroautofagi-stimulerende protein i Vps34-komplekset, beclin, kan hemme veksten av brystkreft-celler. Studier av leverkreft-utvikling har vist at kreftcellene har sterkt redusert makroautofagi, noe som gir dem en bedre proteinbalanse og mulighet for rask vekst.

Selektiv autofagi

Mens makroautofagi er en ikke-selektiv prosess for sekvestrering av større cytoplasma-områder, kalles det selektiv autofagi når cellen sekvestrerer bestemte, utvalgte strukturer i cytoplasmaet. Disse kan være organeller som mitokondrier (mitofagi), peroksisomer (pexofagi), endoplasmatisk retikulum (retikulofagi) eller ribosomer (ribofagi). Også fettdråper (lipofagi), glykogen (glykofagi), sammenklumpede proteiner (aggrefagi) eller infeksiøse mikroorganismer (xenofagi) kan sekvestreres gjennom selektiv autofagi, og til slutt brytes ned i lysosomene.

Selektiv autofagi involverer mange av de samme Atg-proteinene som makroautofagi, men også noen som er unike for den selektive autofagien. I tillegg benyttes kargo-reseptorer, proteiner som binder seg spesifikt til den strukturen som skal sekvestreres og brytes ned. Selektiv sekvestrering settes vanligvis i gang ved at små membranblærer, utstyrt med proteiner i LC3-familien, binder seg til kargo-reseptorer og føyes sammen til en lokal fagofor som lukker seg tett rundt kargoen. De resulterende autofagosomene leverer deretter sitt innhold til amfisomer og lysosomer på samme måte som ved makroautofagi.

Aggrefagi er viktig for fjerning av proteinklumper som kan forstyrre cellenes funksjon. Ved nevrodegenerative sykdommer som amyotrofisk lateralsklerose, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom skjer det en langsom opphoping og sammenklumping av unormale, muterte proteiner i visse grupper av nerveceller i hjernen. Mye tyder på at disse pasientene har defekter i autofagiapparatet som kan resultere i ineffektiv aggrefagi. Stimulering av aggrefagi-funksjonen tidlig i sykdomsforløpet hos disse pasientene kan derfor være en mulig behandlingsstrategi.

Xenofagi er en viktig forsvarsmekanisme mot bakterier og virus som har klart å trenge inn i cellenes cytoplasma. Ved denne prosessen isoleres mikroorganismene og sendes til lysosomene for nedbryting. På veien innom amfisomene dannes det i tillegg antigene peptider som aktiverer immunsystemet (se ovenfor).

Mange bakterier kan imidlertid foreta et motangrep ved å skille ut proteiner som hemmer fusjonen mellom amfisomer og lysosomer. Slik kan amfisomet omdannes til et trygt oppholdssted for bakterien, en såkalt parasitofor vakuole, der bakterien både får husly og mat. «Maten» kan leveres ved hjelp av makroautofagi. Hvis vi kan utvikle medikamenter som hemmer dette motangrepet fra bakteriene, vil vi kunne få bedre beskyttelse mot infeksjoner. Dette vil imidlertid kreve en mer detaljert forståelse av samspillet mellom de forskjellige autofagimekanismene.

Mikroautofagi og chaperon-mediert autofagi

Både makroautofagi og selektiv autofagi benytter fagoforer til sekvestrering av kargo. Mikroautofagi og chaperon-mediert autofagi (CMA) fungerer imidlertid helt annerledes, da det er selve lysosomet som står for sekvestreringen.

Mikroautofagien kan være selektiv eller ikke-selektiv. Den foregår ved at områder på lysosom-membranen vrenger seg innover (invaginerer) og avsnøres til små blærer som tar med seg cytoplasma eller bestemte organeller inn i lysosomet. Mange av Atg-proteinene er også involvert i mikroautofagi. Endosomene har en liknende mekanisme for membraninvaginering, men denne ser ikke ut til å involvere Atg-proteiner.

Chaperon-mediert autofagi er en mekanisme for opptak av oppløselige (cytosoliske) cytoplasma-proteiner i lysosomene. Her benyttes ikke Atg-proteiner, men opptaket er avhengig av proteinet Hsc70. Dette er et hjelpeprotein, eller chaperon-protein, som gjenkjenner bestemte aminosyre-sekvenser i om lag 30 prosent av cytosol-proteinene. Disse fraktes enkeltvis til Lamp2A, som er en spesiell reseptor på lysosomet. Deretter transporteres det aktuelle proteinet gjennom lysosom-membranen. Hsc70 hjelper til med denne transporten ved å «rette ut» proteinet slik at det blir lettere å frakte det inn i lysosomet.

Både mikroautofagi og chaperon-mediert autofagi er prosesser som aktiveres ved langvarig sult. De kan derfor tenkes å fungere som reservemekanismer for makroautofagi. CMA-aktiviteten avtar med alderen, og er oppregulert ved mange former for kreft, men i det store og hele er betydningen av disse to lysosomale prosessene uklar. Vi vet heller ikke hvilke former for autofagi som er involvert i de svært mange autofagi-assosierte sykdommene og patologiske tilstandene som til nå er beskrevet.

Historikk

Autofagosomer ble oppdaget av den belgiske cellebiologen Christian de Duve, som sammen med den belgiske legen og celleforskeren Albert Claude og den amerikanske legen George E. Palade i 1974 ble tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medisin for «den strukturelle og funksjonelle organiseringen av cellen».

I 2016 ble japaneren Yoshinori Ohsumi tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medisin for «oppdagelsen av mekanismen for autofagi». Ohsumi brukte bakegjær (Saccharomyces cerevisiae) som modellorganisme, og med gjærmutanter kunne han klarlegge den cellulære og genetiske mekanismen for autofagi. Han observerte hvordan autofagosomer tømmer innholdet ut i vakuoler i gjærcellene, vakuoler som har tilsvarende funksjoner som lysosomer hos dyr.

Les mer i Store norske leksikon

Eksterne lenker

Kommentarer

Kommentarer til artikkelen blir synlig for alle. Ikke skriv inn sensitive opplysninger, for eksempel helseopplysninger. Fagansvarlig eller redaktør svarer når de kan. Det kan ta tid før du får svar.

Du må være logget inn for å kommentere.

Vi mangler fagansvarlig for Celleprosesser

Vil du bli fagansvarlig? Ta kontakt