legemiddelmetabolisme

Omdannelsen av legemidler (biotransformasjonen) skjer i to trinn kalt fase 1 og fase 2.

I fase 1 gjøres virkestoffet mer vannløslig. Legemidlet forandres kjemisk ved oksidasjon, reduksjon eller hydrolyse. Det gjøres som oftest ved at enzymer fjerner kjemiske grupper kalt metyl-grupper (CH₃) eller at det legges til hydroksyl-grupper (OH). De viktigste enzymene som katalyserer fase 1-reaksjoner er enzymene i cytokrom P450-gruppen.

I fase 2 kobles de omdannede legemidlene fra fase 1 sammen med større molekyler for å kunne skilles ut. I slike tilfeller kobles de nye aktive gruppene (etter fase 1) sammen med for eksempel sulfat eller glukuronsyre. Dette kalles fase 2-metabolisme eller konjugeringsreaksjoner. For fase 2-reaksjoner er enzymene i gruppen uridindifosfatglukuronosyltransferaser (UGT-systemet) de viktigste.

Biotransformasjon kan føre til aktive eller inaktive derivater av modersubstansen, såkalte metabolitter.

• Noen legemidler omdannes til inaktive, uvirksomme metabolitter (aktiv → inaktiv, for eksempel citalopram).
• Andre legemidler er aktive i seg selv, samtidig som de har aktive metabolitter (aktiv → aktiv, for eksempel karbamazepin).
• I enkelte tilfeller har metabolitten høyere aktivitet enn det opprinnelige legemiddelet. Dette er for eksempel tilfelle med det smertestillende middelet kodein (svakt opiat), som delvis omdannes i leveren til morfin (sterkt opiat) (svak aktivitet → aktiv).

Ved hjelp av biotransfomasjon kan også virkestoffer som inntas i inaktiv form bli til et terapeutisk aktivt legemiddel (inaktiv → aktiv). Disse kalles 'prodrugs' før de gjennomgår biotransformasjon. For eksempel omdannes blodtrykksmedisinen enalapril (prodrug) i leveren til den farmakologisk aktive komponenten enalaprilat. Noen legemidler har også metabolitter som er årsak til bivirkninger, for eksempel paracetamol som omdannes til det leverskadelige stoffet N-acetyl-P-benzoquinonimin.

Hvordan et legemiddel metaboliseres kan variere mellom individer. Kort forklart vil en gitt dose legemiddel ikke gi samme mengde virkestoff på virkestedet hos hvert eneste menneske. Ved hjelp av måling av legemiddelkonsentrasjon i blodserum (serumspeil) kan man måle hvor mye virkestoff det er i blodet til pasienten. For eksempel er det vanlig hos pasienter med epilepsi å måle serumspeil for antiepileptika. Den målte legemiddelkonsentrasjonen gjenspeiler enkeltindividets evne til å metabolisere legemidlet. Legene kan på den måten tilpasse dosen (øke eller redusere) etter svarene de får. Videre kan man også se om pasienten inntar legemidlet som foreskrevet.

Aktiviteten i CYP-systemet, som deltar i fase 1-reaksjonene, kan variere mye mellom ulike individer. For noen enzymer i denne gruppen, for eksempel CYP1A2 og CYP3A4, er denne variasjonen hovedsakelig bestemt av miljøfaktorer. For andre enzymer er denne variasjonen genetisk betinget (CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6). Befolkningen kan derfor på bakgrunn av hvilken genvariant man bærer på deles inn i grupper avhengig av deres evne til å omsette legemidler i leveren: Noen har redusert aktivitet av et enzym (for eksempel CYP2D6) og kan betegnes som «langsomme omsettere», mens andre kan ha en høyere enzymaktivitet enn de fleste andre, og kan dermed betegnes som «raske omsettere».

Den reduserte enzymaktiviteten hos langsomme omsettere medfører at de bruker lengre tid på å bryte ned visse legemidler i kroppen. Dette medfører igjen en økt risiko for overdosering og bivirkninger. Raske omsettere derimot trenger en høyere dose av et legemiddel enn de fleste andre for å få effekt.

Metabolismen av et legemiddel kan påvirkes ved samtidig bruk av et annet legemiddel, kosttilskudd eller naturmiddel. Slike påvirkninger kalles interaksjoner. Man skiller mellom to typer interaksjoner: farmakokinetiske og farmakodynamiske interaksjoner. Legemiddelmetabolismen påvirkes kun av den farmakokinetiske interaksjonen. Farmakokinetiske interaksjoner oppstår når et legemiddel, kosttilskudd eller naturmiddel stimulerer eller hemmer aktiviteten til et av CYP- eller UGT-enzymene, og man samtidig tar et annet legemiddel som omsettes via det samme enzymet.

For eksempel metaboliseres antibiotikumet erytromycin i leveren via enzymene CYP1A2 og CYP3A4. Siden erytromycin hemmer disse enzymene hemmes også metabolismen til andre legemidler som metaboliseres av disse enzymene, for eksempel den blodfortynnende medisinen warfarin. Dette fører til økt konsentrasjon av warfarin i kroppen med risiko for økt blødningstendens. Eksempler på virkestoffer som hemmer metabolismen er erytromycin, den blodfortynnende medisinen klopidogrel og grapefruktjuice.

Et legemiddel kan også stimulere (indusere) metabolismen av andre legemidler ved å øke CYP-enzymenes aktivitet. Dette fører til at andre legemidler som omsettes gjennom de samme leverenzymene metaboliseres raskere. De får dermed kortere virketid i kroppen og redusert terapeutisk effekt. Eksempler på virkestoffer som stimulerer metabolismen er epilepsimedisinen karbamazepin, antibiotikumet rifampicin og prikkperikum.

På samme måte som for CYP-systemet finnes det også for uridindifosfat-glukuronosyltransferase (UGT)-systemet en rekke enkeltenzymer. For eksempel stimulerer østrogen glukuronidkonjugerende enzymer (UGT1A4), og vil dermed i større eller mindre grad redusere konsentrasjonen av legemidler som omsettes via dette enzymet. Dette gjelder for eksempel for lamotrigin.

• farmakokinetikk
• førstepassasjemetabolisme