glutamat - nevrotransmitter

Glutamat er en aminosyre som har mange roller i kroppen. De fleste celler i kroppen inneholder glutamat, fordi glutamat deltar i så mange forskjellige prosesser, som for eksempel nedbrytning av glukose og i proteinsyntese. Glutamat inngår som byggestein i proteiner og peptider, den er et mellomstadium i nedbrytningen av andre aminosyrer, glukose og fett, den deltar i fjerningen av ammoniakk og den fungerer som aktiverende signalstoff (eksitatorisk nevrotransmitter) i sentralnervesystemet, det vil si hjernen og ryggmargen. Glutamat er også forløperen til GABA, som er et viktig hemmende signalstoff i sentralnervesystemet. Glutamat formidler umami-smaken (smaken av protein) og brukes derfor som smaksforbedrer (monosodium-glutamat) i mat.

Faktaboks

uttale:
glutamˈat

Glutamat som signalstoff i sentralnervesystemet

Om lag 80 prosent av nervecellene i storhjernen bruker glutamat som signalstoff. Dette er nerveceller som har lange utløpere (aksoner) og som forbinder forskjellige deler av nervesystemet med hverandre (såkalte projeksjonsnevroner). Dette gjelder nervecellene i hjernebarken som sender aksoner til andre deler av hjernebarken, eventuelt fra én hjernehalvdel til den andre, eller fra hjernebarken til strukturer i dypet av hjernen (blant annet striatum, thalamus, hippocampus, amygdala) eller til hjernestammen og ryggmargen. Det gjelder også nervecellene i mange strukturer i dypet av hjernen (thalamus, hippocampus, amygdala) som sender sine aksoner opp til hjernebarken, og det gjelder nervecellene som formidler sanseinntrykk til hjernen, enten de ligger i netthinnen, det indre øret og likevektsorganene, neseslimhinnen, tungen eller ryggmargen.

I lillehjernebarken er korncellene svært tallrike. De bruker glutamat som signalstoff i likhet med nervecellene i de dype lillehjerne-kjernene.

I nerveceller er det bare glutamat som befinner seg i nerveendene, der disse danner kontaktpunkter med andre nerveceller (synapser), fungerer som signalstoff. I nerveendene tas glutamat opp i små blærer (vesikler). Da kan den fungere som signalstoff og kalles transmitter-glutamat. Når et akson og dets nerveender aktiveres (depolariseres), strømmer kalsiumioner (Ca2+) inn i nerveendene. Dette aktiverer utskillingsmekanismene som gjør at blærene med glutamat tømmer glutamat ut i de synaptiske spaltene.

Glutamatreseptorer

For at glutamat skal virke som signalstoff, må den binde seg til mottakermolekyler (reseptorer). Disse reseptorene sitter dels på andre celler (både nerveceller og gliaceller), dels på de nerveendene som skiller ut glutamat. Generelt virker glutamatreseptorer som sitter på andre celler aktiverende. Glutamatreseptorer som sitter på nerveendene virker derimot hemmende, slik at nerveendene ikke slipper ut for mye glutamat.

Det er to hovedtyper glutamatreseptorer: Ionekanaler og G-proteinkoblede reseptorer.

Ionekanaler

Ionekanalene er kanaler som sitter i cellemembranen. Disse kanalene åpner seg når glutamat binder seg til dem, og de slipper natriumioner (Na+) inn i cellene. Noen kanaler slipper i tillegg kalsiumioner inn i cellene. Fordi natriumioner er positivt ladet, virker innstrømmingen av dem depolariserende, det vil si aktiverende, på cellen.

Vi deler glutamatreseptorer av ionekanaltypen inn i to grupper: AMPA-reseptorer (også omtalt som AMPA/kainat-reseptorer) og NMDA-reseptorer. Disse navnene er hentet fra glutamatliknende stoffer som selektivt aktiverer de forskjellige reseptorene. AMPA-reseptorer slipper bare natriumioner inn i cellen, mens NMDA-reseptorer slipper både natrium- og kalsiumioner inn i cellen. Når natriumioner slipper inn i cellen, blir cellen elektrisk aktivert. Når kalsiumioner slipper inn i cellen, blir flere biokjemiske prosesser aktivert inne i cellen.

G-proteinkoblede reseptorer

Den andre typen glutamatreseptorer er koplet til G-proteiner inne i cellen. Når glutamat binder seg til reseptorene, aktiveres G-proteinene. Disse reseptorene kalles metabotrope fordi de påvirker metabolismen (stoffskiftet) inne i cellene. Det er åtte forskjellige typer av de metabotrope glutamatreseptorene.

Glutamats virkning via disse reseptorene er avhengig av hva slags G-proteiner reseptorene er koplet til. Noen G-proteiner gir økt konsentrasjon av kalsiumioner i cellene, som aktiverer proteinkinase C, eventuelt også økt konsentrasjon av cAMP, som aktiverer proteinkinase A. Dette virker aktiverende på cellene. Andre G-proteiner fører til at konsentrasjonen av cAMP i cellene blir senket, at kaliumkanaler i cellemembranen åpner seg og at kalsiumkanaler i cellemembranen lukker seg. Dette demper aktiviteten til cellene.

Inaktiveringen av glutamat

Etter at glutamat er frigjort fra nerveendene og har stimulert glutamatreseptorene, blir den fjernet ved at den binder seg til spesialiserte proteiner, glutamattransportører, som frakter glutamat inn i celler. Slik forhindres overstimulering av glutamatreseptorene. Glutamattransportørene sitter først og fremst på gliaceller av typen astrocytter som omgir synapsespalten, men de sitter også på nerveendene. Transporten av glutamat inn i cellen er avhengig av at konsentrasjon av natriumioner er høyere utenfor enn inni cellen. Transportørene er dermed indirekte energiavhengige, fordi cellene bruker energi på å pumpe natriumioner ut til utsiden.

Glutamat som tas opp i astrocytter, blir omdannet til glutamin ved at et ammoniakkmolekyl blir satt på glutamat av enzymet glutamin syntetase. Glutamin kan ikke aktivere glutamatreseptorer. Glutamin blir sluppet ut av astrocyttene og blir tatt opp av nerveceller. I nervecellene kan glutamin omdannes til glutamat og brukes som signalstoff igjen dersom den tas opp i synaptiske vesikler.

Kontroll med glutamatsignaleringen

De fleste nerveceller i sentralnervesystemet mottar aktiverende signaler i form av glutamat fra andre nerveceller. Denne aktiveringen må kontrolleres, fordi overaktivering av glutamatreseptorer kan føre til celleskade og epileptisk aktivitet. Kontrollen skjer på flere måter: Dels blir glutamat fjernet via glutamattransportører, dels blir glutamatreseptorenes følsomhet for glutamat svakere ved at de fosforyleres. Og dels aktiveres glutamatreseptorer på nerveendene, som fører til at mindre glutamat skilles ut. En fjerde mekanisme er knyttet til hemmende nerveceller, særlig de som skiller ut GABA.

Glutamats rolle i læring

Alle hjerneaktiviteter, enten det er å styre muskler, sanse og oppleve, eller å tenke, huske og planlegge (kognitive aktiviteter), krever at mange områder av sentralnervesystemet deltar samtidig. De forskjellige områdene må kunne kommunisere svært raskt med hverandre for å oppnå god helhetlig hjernefunksjon. Dermed må formidlingen av signaler over synapsespaltene – fra en nervecelle til en annen – gå fort. De fleste hjerneområder er forbundet med hverandre via synapser som bruker glutamat som signalstoff, og det er AMPA-reseptorene som står for den raske responsen i de postsynaptiske nervecellene. Disse reseptorene åpner kanalene sine raskt når glutamat binder seg til dem.

Alle aktiviteter er lært. Enten det dreier seg om muskelbruk, tenkning eller annet ligger det en læringsprosess bak ferdighetene våre. Denne læringsprosessen bygger på at de synapsene som er involvert i aktiviteten, blir mer effektive. Når en fotballspiller blir bedre med øvelse, er det fordi de synapsene som deltar i kroppskontroll og taktisk tenkning blir mer effektive. NMDA-reseptorene er viktige for slik effektivitetsforbedring av synapser. Når glutamat binder seg til NMDA-reseptoren, åpner den seg for kalsiumioner som strømmer inn i den postsynaptiske cellen (i tillegg til natriumioner). Kalsiumionene aktiverer apparater inne i cellen som blant annet gjør at flere AMPA-reseptorer settes inn i den postsynaptiske cellemembranen. Dermed blir disse synapsene mer effektive i å formidle signaler mellom nervecellene. Det finnes også andre mekanismer som gjør glutamatsynapser mer effektive, for eksempel at det skilles ut mer glutamat fra nerveendene til synapsespalten. Disse mekanismene antas å være en viktig forutsetning for læring.

Tilstander og medisinsk behandling som påvirker glutamatsignaleringen

Fordi glutamatsignalering deltar i alle hjerneaktiviteter, kan man si at den må være involvert i alle sykdommer og tilstander som har med hjernen å gjøre. Og noen tilstander kan påvirkes ved å endre glutamatsignaleringen.

Epilepsi

Det er vist i dyreforsøk at man kan framkalle epileptiske anfall ved å øke glutamatkonsentrasjonen i synapsespaltene, for eksempel ved å fjerne glutamattransportørene. Likevel er det svært sjelden at epilepsi først og fremst skyldes at noe er galt med glutamatsignaleringen i hjernen.

Noen legemidler som brukes ved epilepsi virker på glutamatsignaleringen. Ett (perampanel) hemmer AMPA-reseptoren og reduserer dermed aktiveringen av nerveceller. Et annet (topiramat) har flere virkningsmekanismer; én er å hemme AMPA-reseptoren. Et tredje legemiddel (valproat) har også mange virkningsmekanismer, hvorav én er å øke mengden av glutamattransportører i hjernen, særlig i hippocampus, slik at glutamat fjernes mer effektivt fra synapsespaltene. Noen legemidler (levetiracetam, brivaracetam) binder seg til et protein på glutamatholdige synaptiske vesikler (SV2A). Det er ukjent hvordan dette fører til mindre epileptisk aktivitet.

Legemiddelet ketamin

Narkosemiddelet ketamin blokkerer NMDA-reseptoren ved å binde seg i kanalen for natrium- og kalsiumioner. En side ved dette middelet er at det kan gi bevisstløshet uten at pasienten slutter å puste, hvilket har vært nyttig under enkle forhold, som på slagmarken i krig.

Ketamin i lav dose er lansert som et middel i behandlingen av dyp depresjon. Hvordan ketamin virker mot depresjon, er foreløpig ikke kjent. Behandlingen gis typisk intravenøst, men også andre måter å gi legemiddelet på er effektive.

Ketamin er i bruk som illegalt rusmiddel. Fensyklidin («englestøv»), et annet illegalt narkotisk stoff, binder seg også i NMDA-reseptorens ionekanal.

Overstimulering av glutamatreseptorer

I dyreforsøk og i eksperimenter med dyrkede hjerneceller har glutamat i høy konsentrasjon vist seg å ha en skadelig (toksisk) virkning på nerveceller. Dette har vesentlig dreid seg om overstimulering av NMDA-reseptoren, som fører til for kraftig innstrømming av kalsiumioner. I tillegg til å sitte i synapsene, kan NMDA-reseptorer sitte utenfor synapser. Det er særlig aktivering av disse NMDA-reseptorene utenfor synapsene som fører til skade på nerveceller. Ved hjerneslag mister hjernecellene blodtilførselen, de får ikke glukose og oksygen og kan ikke produsere energi. De blir ute av stand til å pumpe natrium ut. Dermed klarer ikke glutamattransportørene å ta opp glutamat. I stedet reverseres transportprosessen, og glutamat slippes ut av cellene. Følgen er at glutamatreseptorer blir overstimulert. Dette regnes for én av flere mekanismer som fører til skade på nerveceller under et hjerneslag. Man har prøvd å redusere hjerneskaden ved hjerneslag ved å blokkere glutamatreseptorene, men dette har ikke ført fram hos mennesker.

Les mer i Store norske leksikon

Kommentarer

Kommentaren din publiseres her. Fagansvarlig eller redaktør svarer når de kan.

Du må være logget inn for å kommentere.

eller registrer deg