nevrotransmittere

Det finnes mange slags nevrotransmittere. I hjerne og ryggmarg (sentralnervesystemet) er det aminosyrene glutamat, GABA og glysin som står for det meste av den raske og presise signaloverføringen mellom nerveceller; signaloverføringen foregår i løpet av noen få millisekunder. Monoaminer (dopamin, noradrenalin, adrenalin, serotonin og histamin) og acetylkolin er også til stede i det meste av sentralnervesystemet, men brukes bare av noen få nerveceller og har ofte en mer langsom og regulerende virkning på andre cellers aktivitet; signaloverføringen foregår i løpet av få sekunder. Nevropeptider (f.eks. endorfiner, enkefaliner, VIP [vasoaktivt intestinalt peptid], CCK [cholecystokinin]) virker også langsomt, dvs. i løpet av sekunder.

Nervene som aktiverer skjelettmusklene, bruker acetylkolin for å stimulere musklene til å trekke seg sammen. Det sympatiske nervesystemet består av nerveceller ryggmargen som bruker acetylkolin for å aktivere nerveceller i de sympatiske gangliene; disse bruker i sin tur noradrenalin for å aktivere indre organer (hjerte, blodårer m.m.). Det parasympatiske nervesystemet består av nerveceller i hjernestammen og ryggmargen som bruker acetylkolin for å aktivere nervecellene i de parasympatiske gangliene som i sin tur også bruker acetylkolin for å aktivere tåre- og spyttkjertler, urinblære m.m.

En hovedregel er at én nervecelle bare bruker én nevrotransmitter, men det er ofte unntak. Et nevropeptid er ofte nevrotransmitter i nerveceller som også bruker en aminosyre eller et monoamin som nevrotransmitter. Vi sier da at de to nevrotransmitterne er ko-transmittere.

Et signalstoff må oppfylle fem krav for å kunne kalles en nevrotransmitter (se nedenfor: Definisjonen på en nevrotransmitter). Stoffer som dannes i kroppen, men som ikke oppfyller de fem kravene, men som likevel formidler signaler mellom nerveceller, kalles nevromodulatorer.

En nevrotransmitter slippes ut fra en nervecelles utløper (akson) – enten fra endene på aksonet (nerveendene eller nerveterminalene), eller fra oppsvulminger langsetter aksonet («bouton’er»). Kontaktpunktet mellom en nervecelle og en annen celle (enten det er en nerve-, muskel- eller kjertelcelle) kalles en synapse. I den vanligste formen for synapser er det ikke fysisk kontakt mellom nervecellen og neste celle. Det er en smal spalte mellom dem: synapsespalten. Nevrotransmitteren formidler signaler fra én celle til den neste ved at den skilles ut i synapsespalten og flyter over (diffunderer) til cellen på den andre siden av synapsespalten hvor den aktiverer mottakerapparater (reseptorer). Denne typen synapser kalles kjemiske synapser, siden en kjemisk forbindelse (nevrotransmitteren) formidler signalet fra den ene cellen til den neste. (Synapser der den elektriske aktiviteten i én nervecelle forplanter seg direkte til neste celle uten bruk av en nevrotransmitter, kalles elektriske synapser.)

Forskjellen på en nevrotransmitter og et hormon, er at nevrotransmitteren fungerer som signalstoff over svært korte avstander, mens hormonet slippes ut i blodbanen og på den måten virker over større avstander og påvirker mange flere celler over lengre tid (fra minutter til dager). I noen tilfeller påvirker hormoner nesten alle cellene i kroppen samtidig. En nevrotransmitter, derimot, påvirker bare én eller noen ganske få celler i sin umiddelbare nærhet og bare svært kortvarig.

Inne i nerveender og bouton’er ligger små blærer: synaptiske vesikler. De inneholder nevrotransmitter i høy konsentrasjon. Oppkonsentreringen kan skje fordi det sitter egne transportører for nevrotransmitteren (vesikulære transportører) i membranen som omgir de synaptiske vesiklene. For at nevrotransmitteren skal bli sluppet ut i synapsespaltene, må aksonet og nerveendene aktiveres elektrisk: de må depolariseres. Dette skjer ved at natriumioner strømmer inn i nervecellen gjennom natrium-ionekanaler. I sin inaktive hviletilstand er nervecellen positivt ladet på utsiden i forhold til innsiden. Når nervecellen blir aktivert og positivt ladde natriumioner (Na⁺) strømmer inn fra utsiden, blir nervecellemembranens utside negativt ladet i forhold til innsiden. Vi sier at cellemembranen blir depolarisert. Denne forandringen gjør at kanaler for kalsiumioner åpner seg i nerveender/bouton’er slik at kalsiumioner strømmer inn i dem (i hviletilstand er konsentrasjonen av kalsiumioner svært lav inne i nervecellen, men høy utenfor). Kalsiumioner aktiverer mekanismer som får de synaptiske vesiklene til å smelte sammen med cellemembranen slik at det dannes en åpning fra vesiklenes innside og ut til synapsespalten. Dermed slipper nevrotransmitteren ut i synapsespalten.

Nevrotransmittere virker ved å binde seg til – og aktivere – mottakerapparater (reseptorer) på cellen på den andre siden av synapsespalte (den postsynaptiske cellen). De virker også ved å binde seg til reseptorer på nerveenden/bouton’en selv (presynaptisk). Denne siste typen reseptor fungerer som en feedback-mekanisme som regulerer hvor mye nevrotransmitter som blir skilt ut til synapsespalten.

Det er to hovedtyper reseptorer for nevrotransmittere: G-protein-koplete reseptorer og ionekanaler. Ionekanalene kalles «ligandstyrte ionekanaler» fordi de aktiveres (styres) av et molekyl (nevrotransmitteren) som binder seg til dem (ligand: «noe som binder seg»).

Reseptorer kan enten virke aktiverende eller dempende på den postsynaptiske cellen. For eksempel virker nevrotransmitteren dopamin aktiverende på en nervecelle når den binder seg til en reseptor som er koplet til et stimulerende G-protein, mens den virker dempende når den binder seg til en reseptor som er koplet til et hemmende G-protein. Glutamat virker aktiverende når den binder seg til, og åpner, en ionekanal som slipper positivt ladde natrium-ioner (Na⁺) inn i cellen. Derimot virker GABA hemmende når den binder seg til, og åpner, en ionekanal som slipper negativt ladde klor-ioner (Cl^-) inn i cellen. Virkningen av en nevrotransmitter bestemmes altså av hva slags postsynaptisk reseptor den aktiverer.

Nevrotransmittere må fjernes eller inaktiveres etter at de har fullført aktiveringen av reseptorer, ellers vil ikke reseptorene kunne formidle nye signaler fra den presynaptiske nervecellen. Mange nevrotransmittere tas opp i celler ved hjelp av spesifikke transportører. Transportørene er proteiner som sitter i cellemembranen til nerveendene/bouton’ene eller i gliaceller (astrocytter) som kler synapsespalten. Både aminosyrer (glutamat, GABA, glysin) og monoaminene fjernes fra synapsespalten ved hjelp av transportører. Når disse nevrotransmitterne er tatt opp i andre celler, blir de omdannet til andre forbindelser som ikke kan aktivere reseptorer ved hjelp av enzymer. For eksempel blir glutamat tatt opp i astrocytter og omdannet til aminosyren glutamin eller til α-ketoglutarat (som er et trinn i sitronsyresyklus), mens dopamin blir tatt opp i bouton’er og inaktivert av enzymene monoaminoksidase eller katekolamin-O-metyltransferase (COMT). Noen nevrotransmittere blir brutt ned av enzymer i synapsespalten. Dette gjelder acetylkolin (som spaltes til acetat og kolin av acetylkolinesterase), nevropeptidene og i noen grad dopamin, noradrenalin og adrenalin (fordi COMT også kan finnes i utenfor cellene – ekstracellulært).

Fem kriterier, som alle er behandlet over, må være oppfylt for at et molekyl skal kunne kalles en nevrotransmitter:

1. Molekylet må være oppkonsentrert i synaptiske vesikler i den presynaptiske nervecellen.

2. Enzymer som kan danne (egentlig katalysere dannelsen av) molekylet, må være til stede i den presynaptiske nervecellen.

3. Aktivering (depolarisering) av aksonet må føre til at molekylet skilles ut av nerveenden på en kalsium-ion-avhengig måte (dvs. fra synaptiske vesikler).

4. Det må være reseptorer til stede postsynaptisk som lar seg aktivere av molekylet.

5. Det må finnes en inaktiveringsmekanisme i form av transportører eller enzymer som kan stoppe virkningen til molekylet.

Mange molekyler slippes ut av nerveceller og påvirker andre celler – omtrent som nevrotransmittere, men oppfyller ikke alle de fem kriteriene (se over) for å kunne kalles nevrotransmittere. De kalles da nevromodulatorer. For eksempel kan noen slike molekyler aktivere reseptorer for glutamat (aspartat) eller GABA (taurin), men de er ikke til stede i synaptiske vesikler og er derfor ikke nevrotransmittere. Nitrogenmonoksid (NO) slippes ut i synapsespalten av den postsynaptiske nervecellen (når det er blitt aktivert av glutamat) og diffunderer til den presynaptiske nerveenden der det aktiverer enzymet guanylsyklase inne i cellene. NO er verken oppkonsentrert i synaptiske vesikler og har ikke en reseptor i cellemembranen og er derfor ikke en nevrotransmitter selv om det har viktige virkninger over synapsespalten. Også monoaminer og nevropeptider kan sies å være nevromodulatorer heller enn nevrotransmittere fordi de (både i hjernen og ellers i kroppen) ofte slippes ut på avstand fra reseptorene sine og ikke alltid er knyttet til én spesifikk synapse.

Man regner at omtrent halvparten av alle legemidler virker ved å aktivere eller hemme G-protein-koplete reseptorer. Slik endrer de virkningen til nevrotransmitterne som vanligvis binder seg til dem. Noen legemidler påvirker ionekanaler som aktiveres av nevrotransmittere, f.eks. glutamat-, GABA- og 5-HT ₃-reseptorene (en serotoninreseptor). Noen legemidler reduserer utslippet (frigjøringen) av nevrotransmittere indirekte ved å hemme innstrømmingen av natrium-ioner gjennom natrium-ionekanaler slik at nervecellene ikke blir aktivert like sterkt som ellers. Dette gjelder flere epilepsimedisiner, bl.a. fenytoin, karbamazepin, okskarbazepin, lamotrigin og lakosamid. Legemiddelet L-DOPA er forløperen til dopamin og brukes for å øke mengden dopamin i hjernen ved Parkinsons sykdom.

• nervesystemet