kromosomer

Kromosomer, stavformede dannelser som kan observeres i kjernen hos celler i deling. De er også til stede i kjernen hos celler som ikke deler seg, men finnes da som svært lange, meget tynne tråder, som i lysmikroskop ser ut som et diffust nettverk, det såkalte kromatin. Betegnelsene kromatin og kromosom går tilbake til en tid da man ikke visste annet om materialet i cellekjernen enn at visse basiske fargestoffer lot seg farge av i preparater til mikroskopi. Nå vet man at kromatinet inneholder cellens arvestoff, og at kromosomene er den formen som arvestoffet antar når cellen skal fordele det til sine datterceller. Årsaken til at kromosomene blir synlige i mikroskopet under celledelingen, er at de da trekker seg sammen (kondenserer) til tette spiraler, slik at de forkortes til 1/10 000 av den opprinnelige lengde, mens diameteren mangedobles.

Bestanddeler og strukturer

Kromosomene består av deoksyribonukleinsyre (DNA), som i menneskets genom utgjør 39 %, et stort antall forskjellige proteiner som utgjør ca. 58 % (blant annet histoner), samt varierende mengder ribonukleinsyre (RNA). Isolert kromosommateriale kalles kromatin. Hvert kromosom inneholder ett stort DNA-molekyl, og hvert molekyl inneholder hundrevis eller tusenvis av gener (arveanlegg). Det største humane kromosomet er estimert å inneholde ca. 300 · 10⁶ basepar (DNA-byggesteiner) som er ca. 1/10 av det DNA som finnes i cellen. Det minste kromosomet inneholder ca. 50 · 10⁶ basepar.

Bare ca. 5 % av DNA i kromosomet inneholder gener. Resten av DNA inneholder ikke-kodende sekvenser og repeterte enheter av forskjellig slag. Noe av dette DNA er viktige komponenter i kromosomstrukturer som sentromerer og telomerer, mens andre finnes i områder som kalles heterokromatin fordi det lar seg farge annerledes enn det omliggende eukromatin (se kromatin). Proteinenes rolle i kromosomene er ikke helt klarlagt. De proteinene som kalles histoner (som bare finnes i cellekjernen), er sannsynligvis av grunnleggende betydning for reguleringen av genenes funksjon. De proteinene som ikke er av histon-type, består vesentlig av enzymer som er involvert i DNA-funksjoner som reparasjon, replikasjon og transkripsjon.

Oppbyggingen av kromosomet slik det kan observeres i celledelingen, er kompleks. Den enkleste enheten består av en kjede av repeterte enheter, nukleosomer, som er sammensatt av DNA krøllet rundt skiveformede proteiner. Disse krølles igjen opp rundt andre proteiner til mer og mer komplekse strukturer som til slutt danner kromatin-fiberen som kan sees i lysmikroskop.

Hos bakterier og virus finnes det bare et enkelt ringformet kromosom, men i kroppscellene hos dyr og i cellene hos høyere planter forekommer kromosomene parvis. Det skyldes at individet ved kjønnet formering mottar et sett kromosomer fra faren (paternelle kromosomer) og et annet tilsvarende sett fra moren (maternelle kromosomer). Kromosomene i et par er homologe, dvs. at de bærer gener for de samme egenskapene og har samme struktur, slik at gener som hører sammen, inntar samme plass (locus) på de to kromosomene. Gener som tilhører samme locus, kalles allele gener eller bare alleler. I locus på ett kromosom kan bare ett allel finnes. Det kan være forskjellig allel på de to kromosomene i paret. Et gitt individ kan derfor ha høyst to forskjellige alleler som tilhører et gitt locus; da er vedkommende heterozygot. Har man likt allel i de to loci, er man homozygot (se også genetikk).

Antallet kromosompar er karakteristisk for arten. Det minste antallet, ett par, har man funnet hos en spolorm og det største antallet, 150 par, hos en protozo. Mennesket har 23 kromosompar i sine celler. Et av disse parene er bestemmende for kjønnet og kalles kjønnskromosomer. De andre 22 parene kalles autosomer eller autosomale kromosomer. Kjønnskromosomene er et unntak fra regelen om at kromosomene bare forekommer i homologe par. Det mannlige kjønnskromosomet, Y-kromosomet, er mye mindre enn det kvinnelige, X-kromosomet, og har relativt få gener. Kvinnen har to homologe X-kromosomer i sine celler, mens mannen har ett X-kromosom og ett Y-kromosom.

Hver cellekjerne i kroppen inneholder omtrent 6 milliarder basepar. Organisert i en 2 µm tykk tråd vil kromosomtråden til sammen være omtrent 2 meter lang, men likevel får den plass inne i en cellekjerne som er omtrent 1/100 µm i diameter. Kromosomene er altså en slags pakk-kasser av superspiraler der arveanleggene ligger tett i tett. I tillegg til DNA-spiralen er det også plass til forskjellige proteiner som regulerer hvilke deler av DNA som skal avleses til hvilken tid, og som også spiller en rolle for celledelingen.

Celledeling

Før en celle kan dele seg, må den fordoble sine arveanlegg, slik at de to dattercellene kan få samme kromosomsammensetning som morcellen. Det skjer ved at hvert DNA-molekyl bygger opp en kopi av seg selv, og i delingsfasen vil kromosomene derfor bestå av to helt like halvdeler (kromatider), som holdes sammen av en knuteformet dannelse (sentromeren). Under delingen spaltes sentromeren på langs, og hver av de nye cellene får et kromatid fra hvert kromosom. Denne formen for deling kalles mitoseog er karakteristisk for alle kroppsceller som skal dele seg når et individ vokser, eller når celler skal fornyes. Alle celler som dannes ved mitosen, har samme genetiske utstyr som morcellen. At «etterkommere» av morcellen utvikler seg til forskjellige celletyper med forskjellige funksjoner, hudceller, leverceller, muskelceller, nerveceller osv., skyldes mekanismer som aktiverer og inaktiverer gener på forskjellige tidspunkter av utviklingen.

Kjønnsceller

Kjønnsceller, eggceller og sædceller, som utvikles fra celler i henholdsvis ovariene og testiklene, blir til på en annen måte enn kroppscellene. Ved befruktning skal en eggcelle og en sædcelle forene seg til en celle som får det normale kromosomtallet for arten, og kjønnscellene må derfor dannes ved en prosess som halverer kromosomtallet i forhold til kroppscellene. Denne prosessen kalles meiose eller reduksjonsdeling og forgår i to trinn.

I den første delingen vil de to kromosomene i et kromosompar, hvorav det ene stammer fra faren og det andre fra moren, fordele seg til hver sin dattercelle. Dette skjer etter at hvert av kromosomene har fordoblet seg, slik at hvert kromosom består av to identiske kromatider. Dattercellene vil derfor bestå av et sett på i alt 23 kromosomer som har fordoblet sitt DNA.

Det neste trinn i meiosen er en ny celledeling hvor hver av kromatidene i et kromosom går til hver sin dattercelle. Resultatet blir at det av den ene opprinnelige cellen med 46 kromosomer dannes fire nye kjønnsceller som hver bare har ett sett med 23 kromosomer. Fordelingen av maternelle og paternelle kromosomer mellom de to dattercellene i første delingsfase er tilfeldig, og to nye kombinasjoner av maternelle og paternelle kromosomer oppstår.

I tillegg til dette kommer at homologe kromosomer pares før de atskilles, de legger seg tett opp mot hverandre slik at allele gener på de fire kromatidene ligger overfor hverandre. Skjer det i denne fasen brudd på identiske steder av et maternelt og et paternelt kromatid, kan de to kromatidene utveksle bruddstykker. Dette fenomenet, som kalles overkrysning, øker antallet av mulige kombinasjoner så mye at det i praksis er utelukket at det kan fødes to mennesker med helt like arveanlegg. Eneggede tvillinger er eneste unntak fra denne regelen (eneggede tvillinger har helt like arveanlegg, og de utvikler seg fra ett egg, som befruktes av én sædcelle). Også kjønnskromosomene atskilles ved reduksjonsdelingen, slik at kvinnens eggceller hver kommer til å inneholde et X-kromosom, mens halvparten av mannens sædceller får et X-kromosom og den andre halvparten et Y-kromosom. Ved befruktningen får zygoten (det befruktede egget) derfor enten kombinasjonen XX og utvikler seg til en pike, eller kombinasjonen XY og utvikler seg til en gutt.

Kromosomfeil

Mange egg- eller sædceller mangler eller har for mange kromosomer. Slike feil gir altså for få eller for mange utgaver av genene på kromosomet, og dette gir som hovedregel forstyrrelse av fosterutviklingen. Opptil 50 % av alle befruktede egg – derav altså mange med kromosomfeil – dør, de fleste før de slår seg ned i livmorslimhinnen. Desto tidligere man undersøker aborter, jo flere kromosomfeil finner man. Kjente misdannelser som Downs syndrom eller Turners syndrom er langt hyppigere på et tidlig stadium i fosterlivet enn blant det antall som fødes. Man regner med at opptil 90 % elimineres av naturen underveis, ved større kromosomer er hyppigheten enda høyere.

I tillegg til tallmessige kromosomfeil er det også forandringer i strukturen på enkelte kromosomer. Biter kan være satt inn (insersjoner), fordoblet (duplikasjoner), mangle (delesjoner) eller ha byttet plass (translokasjoner). Alvorlighetsgraden varierer med hvor store slike biter er og hva de består av, og med hvor de sitter. En av foreldrene kan være bærer av en slik translokasjon, og i så fall kan det være risiko for at flere barn får misdannelser, selv om arvebæreren er frisk.

Av hyppige kromosomfeil hos nyfødte kan nevnes: Downs syndrom – oftest på grunn av trisomi 21, dvs. tre utgaver av kromosom 21. Edwards syndrom (trisomi 18) med alvorlige misdannelser av hjernen og hjertet og oftest død i svangerskapet eller i tidlig spebarnsalder. Hyppigheten er 1/3500 ved fødsel. Pataus syndrom (trisomi 13) gir delvis det samme bildet, men med leppe-kjeve-ganespalte i tillegg. De fleste dør i fosterlivet eller ved fødselen. Hyppigheten er omkring 1/5000 ved fødsel.

Tilsvarende mangel på hele kromosomer (monosomi) er dødelige. Det eneste kromosomet man kan leve uten, er det andre X-kromosomet (Turners syndrom). Siden menn har ett Y-kromosom, mens kvinner ikke har det, er det altså bare genene på ett X-kromosom som er absolutt nødvendige.

Kjønnskromosomfeil

En rekke kjønnskromosomfeil har hyppighet på omtrent 1/1000. Avvikene er her mindre alvorlige, og mange blir ikke diagnostisert fordi de ikke skiller seg sterkt ut fra normalbefolkningen.

Turners syndrom er kvinner som har et X-kromosom, eller deler av dette, for lite. De har bare små eggstokker, fødes med puter på hender og føtter, er kortvokste med bred nakke og brystkasse. De utvikler ikke sekundære kjønnskarakteristika som bryster og kjønnsbehåring, og de får ikke menstruasjon i puberteten. De har hyppigere hjertefeil enn det normale. Intelligensen ligger innen normalområdet. En del fostere med Turners syndrom har bred nakkefold ved ultralydundersøkelse, og disse dør ofte spontant.

Trippel X er kvinner med et X-kromosom for mye. Utseendet er normalt, men intelligensen som gruppe er noe redusert, og de har oftere lettere nervøse plager.

XYY-menn med et Y-kromosom for mye er ofte høyere enn forventet, og som gruppe har de litt lavere intelligens og nedsatt fruktbarhet.

XXY-menn (Klinefelters syndrom) er menn som er høyere enn forventet, som har små testikler, dårlig utvikling av kjønnskarakterer i puberteten, tendens til brystutvikling, manglende sædcelledannelse og derav infertilitet. Intelligensen er oftest i normalområdet, men en del har lærevansker.

Kromosomanalyser

Kromosomene studeres lettest i celledeling, noe som kan sees ved vevsprøver av vev der cellene er i hurtig deling som i benmarg, hud og tarm, samt i eggstokker hos jentefoster eller i testikler hos menn. I praksis skjer dette i vevskultur etter dyrking noen dager. Vanligst er studier av lymfocytter, en type hvite blodceller, men alle vev kan i prinsippet brukes fordi arvematerialet er det samme. Andre vev som er hyppig brukt, er benmarg, bindevevsceller fra underhud og celler fra fosterhinner ved fostervann- eller morkakeprøve.

Cellene tilsettes et celledelingsstimulerende stoff, og etter noen dagers vekst tilsettes et stoff som får celledelingen til å stoppe opp i en fase der kromosomene er tydelige. Etter behandling svulmer cellekjernene opp og sprekker, sprer seg utover på objektglasset og lar seg farge med forskjellige teknikker.

Det vanligste er å fremstille et båndmønster som tillater identifisering av de enkelte kromosomene og deler av disse. Kromosomene sorteres og nummereres etter fallende størrelse og midtstykkets (sentromerens) plassering. Kromosom 1 er det største og kromosom 21 – som det er tre av ved Downs syndrom – er det minste.

In situ hybridisering (binding på stedet) er en form for «målsøkende rakett» (probe), der «raketten» fester seg til en DNA-bit av motsatt oppbygging på et bestemt sted på et bestemt kromosom. Hvis et fluoriserende fargestoff bindes, vil det normalt lyse opp en prikk der «raketten» har truffet eller binding av DNA er skjedd. Man kan derfor se der en bit av kromosomet mangler ved at den lysende prikken mangler.

Fluorescerende in situ hybridisering (FISH) kalles den teknikken som brukes f.eks. til å påvise manglende biter av fars eller mors kromosomer ved respektive Prader-Willis syndrom og Angelmans syndrom der begge har feil på samme område på kromosom 15.

Se også genetikk, cellen.