Trisomi 18 som gir Edwards syndrom er et eksempel på kromosomavvik. Av /Shutterstock. Begrenset gjenbruk

kromosomavvik

Artikkelstart

Kromosomavvik er avvik fra det vanlige antallet eller strukturen til kromosomene. Det ble først påvist på 1950-tallet ved mikroskopiundersøkelse av kromosomer fra mennesker med utviklingsavvik.

Faktaboks

Også kjent som

kromosomfeil, kromosomanomali, engelsk: chromosome abnormality

Avvikende antall skyldes oftest en feil under celledelingen som danner kjønnsceller hos foreldrene (meiose). Strukturelle avvik kan oppstå til enhver tid ved kromosombrudd, og omfatter utfall (delesjoner) eller fordoblinger (duplikasjoner) som gir flere kopier av en del av DNA-sekvensen i kromosomet, eller at en del av kromosomet er snudd 180 grader (inversjoner), har byttet plass, eller på annen måte er unormalt plassert (translokasjoner).

På 2000-tallet ble det med nye og mer høyoppløselige analysemetoder avdekket at kromosomenes struktur varierer mye både hos friske og hos mennesker med utviklingsavvik. Begrepet kopitallsvariasjon ble da introdusert som et overordnet begrep. Kopitallsvarianter kan være uten kjent betydning eller de kan påvirke risikoen for multifaktorielle eller arvelige sykdommer. Kopitallsvarianter inkluderer også strukturelle kromosomavvik som gir ufrivillig barnløshet eller alvorlige utviklingsavvik hos fødte.

Bakgrunn

Inne i kjernen til en celle finner man kromosomene. Hvert kromosom har en kort p-arm og en lang q-arm. Under celledelingen fordobler kromosomenes armer seg til to søsterkromatider som er festet til hverandre i sentromeren (se figuren). Kromosomer inneholder blant annet DNA-tråd som er viklet opp. DNA er en dobbelttråd som hovedsakelig består av en «ryggrad» av sukkerfosfat og basene cytosin, guanin, adenin og tymin. Et gen er et definert avsnitt av DNA-tråden der disse basene ligger i en bestemt rekkefølge.
DNA til gen
Av /Shutterstock.

DNA (arvestoff) i cellekjernen inneholder gener (arveanlegg) og ligger i lange, trådliknende strukturer som kalles kromosomer. Kromosomene omfatter også andre bestanddeler, som støtter arvestoffet og bidrar til genenes funksjon.

Det vanlige antallet kromosomer i en celle er 46, der 23 kommer fra individets mor og 23 fra far. 22 av disse 23 kromosomene kalles autosomer, og hvert har et nummer. Vi vil følgelig ha to kromosom nummer 5, ett fra mor og ett fra far, som inneholder de samme genene. De kalles homologe. De to kromosomene som ikke har nummer, er kjønnskromosomene, X og Y. Noen gener på kjønnskromosomene bestemmer individets biologiske kjønn.

Selv om kvinner vanligvis har to X-kromosomer, er ett av X-kromosomene inaktivert. Det varierer fra celle til celle om X-kromosomet fra kvinnens mor eller far er inaktivert. Menn har vanligvis ett X og ett Y, der begge er aktive. Friske personer kan ha utfall eller ekstra kopier av en del av DNA-sekvensen i hvert kromosom. Slik kopitallsvariasjon bidrar til det genetiske mangfoldet og påvirker sannsynligheten for sykdom og helse.

Forekomst

Kromosomavvik kan finnes hos både fosteranlegg (embryoer), fostre og fødte mennesker. Det blir antatt at kromosomavvik i fosteranlegget er den hyppigste årsaken til tidlige spontanaborter, og slike avvik er blitt påvist i omtrent halvparten av undersøkte tilfeller. Det hyppigst forekommende kromosomavviket i fosteranlegg er trisomi 16, som ikke er forenlig med liv etter fødselen. Hvor stor andel fosteranlegg som rett etter befruktningen har kromosomavvik er ikke kjent, siden anlegg med avvik ikke nødvendigvis resulterer i en erkjent graviditet.

Ved fødsel er kromosomavvik med kjent helsemessig betydning blitt rapportert hos noe under én prosent av barna. Omtrent halvparten av disse er tallmessige kjønnskromosomavvik. Det hyppigste tallmessige avviket av autosomer hos nyfødte er trisomi 21, som gir Downs syndrom. Forekomsten av trisomier avhenger av kvinnens alder, og varierer fra cirka 0,4 prosent når moren er yngre enn 35 år til 5 prosent når hun er 45 år ved termin.

Det er vanskelig å beregne forekomsten av strukturelle avvik nøyaktig, da små, individuelle forandringer kan være vanskelige å oppdage og avgrensningen mellom sykdomsgivende strukturelle avvik og annen kopitallsvariasjon er flytende. Det vanligste strukturelle kromosomavviket er en mikrodelesjon av den lange armen til kromosom 22, som gir 22q11.2 delesjonssyndrom, også kalt velocardiofacialt syndrom eller diGeorges syndrom, og som kan påvises hos omtrent 0,15 prosent av nyfødte. Det oppgis at cirka 0,17 prosent av friske mennesker er bærer av et balansert strukturelt kromosomavvik, oftest en robertsonsk translokasjon, hvorav den mellom kromosom 13 og 14 er den hyppigste. Hos 3–9 prosent av par som hadde opplevd flere enn to spontanaborter, er det blitt funnet at den ene er bærer av en robertsonsk translokasjon.

Tallmessige (numeriske) kromosomavvik

Tallmessige kromosomavvik er når det er antallet kromosomer som avviker. Vanligvis har vi to av hvert autosom. Hvis man bare har ett, kalles det monosomi (av gresk mono-, 'enkelt-, en-'). Hvis man har tre, kalles det trisomi (av gresk tri-, 'tre-'). Hvis det er et helt ekstra kromosomsett, altså at man har tre eller fire av samtlige kromosomer, kalles det polyploidi (av gresk poly-, 'mange-, fler-').

Monosomier

Monosomi betyr at det bare er ett kromosom der det vanligvis er to (altså et par). Man kan ikke overleve med bare ett autosom i det som skal være et par, med mindre det foreligger en mosaikktilstand. Det vil si at noen celler i kroppen har bare ett autosom, mens andre har to. Derimot kan man leve med bare ett X-kromosom. Individer med bare ett X-kromosom (X0) blir jenter med Turners syndrom, som innebærer underutvikling av eggstokker og hemmet kjønnsmodning, i tillegg til andre utfordringer.

Trisomier og ekstra kjønnskromosomer

Tilstanden skyldes som oftest ett ekstra kromosom nummer 13, som oftest kommer fra mor.
Trisomi 13
Av /Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus.

Hvis man har tre i stedet for to autosomer i et kromosompar, kalles det en trisomi. De fleste av trisomiene er uforenlige med liv, såfremt de ikke foreligger som mosaikk med vanlige kromosomsett. De eneste trisomiene man kan leve med i alle cellene er trisomi 13 som gir Pataus syndrom, trisomi 18 som gir Edwards syndrom, og trisomi 21 som gir Downs syndrom. De fleste barn med trisomi 13 og 18 lever bare i noen uker eller måneder fordi de har flere alvorlige utviklingsavvik.

Rundt én av tusen gutter har flere enn ett X-kromosom, og dermed Klinefelters syndrom. En del av guttene har lette kroppslige eller andre forandringer, og de fleste kan ikke få barn. Mange menn får vite at de har Klinefelters syndrom i forbindelse med kromosomundersøkelsen som gjøres rutinemessig ved ufrivillig barnløshet. Ved Klinefelters syndrom kan det være flere enn to X-kromosomer ved siden av Y, eller mosaikk mellom for eksempel XXY og XXXY. Jo flere X-kromosomer, desto større er sannsynligheten for å utvikle atferdsvansker.

Jenter med tre X-kromosomer sies å ha trippel X, eller trippel X-syndrom. Deres fruktbarhet er normal. Noen jenter som har problemer med læring eller atferd og som er uvanlig høye har fått påvist trippel X, men det er usikkert hvor hyppig tre X-kromosomer forekommer hos kvinner som ikke har dette, og om kvinner med trippel X egentlig kan sies å ha et syndrom. Det samme gjelder for gutter som har ett ekstra Y-kromosom, kalt dobbel Y, eller dobbel Y-syndrom.

Polyploidier

En sjelden gang har en befruktet eggcelle eller et fosteranlegg tre eller fire eksemplarer av alle kromosomene. Dette kalles henholdsvis triploidi og tetraploidi, og de fleste kjente tilfeller er sett i spontanaborterte fostre. Nyfødte med polyploidi har som regel en rekke alvorlige fysiske og psykiske utviklingsavvik. De som har overlevd nyfødtperioden, har hatt polyploidi som del av en mosaikktilstand.

Strukturelle kromosomavvik

Strukturelle kromosomavvik skyldes kromosombrudd og kan derfor være unike i hvert enkelt tilfelle, som når en knekker en grein på et tre. Derfor er det vanskelig å beregne hvilke helseproblemer en gitt forandring kan føre til. Utfallet avgjøres ikke minst av om bruddet er midt i et kjent gen, eller om gener ved bruddet har falt ut eller er blitt forstyrret i sin funksjon. Plasseringen av gener i kromosomene er i dag langt på vei kjent, men det er ofte ikke kjent hvilke konsekvenser det kan få om en mister eller avbryter DNA-sekvensen i et gitt gen.

Illustrasjonen viser noen strukturelle kromosomavvik. Delesjon er at en bit av kromosomet forsvinner. Duplikasjon er at en del av kromosomet fordobles. Inversjon betyr at en kromosombit snur seg opp ned. Substitusjon er når en bit fra et kromosom forflytter seg til et annet kromosom. Translokasjon er når to kromosomer «bytter» en bit med hverandre.

Delesjoner og mikrodelesjoner

En delesjon er et utfall av genetisk materiale, som kan skje ved et tilsynelatende tilfeldig kromosombrudd. Likevel kan noen kopitallsvarianter som i seg selv ikke gir sykdom, for eksempel inversjoner, gi økt risiko for en delesjon hos avkommet. Delesjoner kan i prinsippet oppstå overalt i kromosomene og være unike for individet som bærer dem, men det finnes noen kjente steder på kromosomene der det relativt ofte oppstår delesjoner. Delesjonen kalles da rekurrent (av latin recurrens, 'tilbakevendende'). Ved de rekurrente delesjonene er effekten på individet nokså godt kjent. Eksempler er delesjon av den korte armen til kromosom 5, som gir cri du chat -syndrom.

Delesjoner som er så små at man ikke kan se dem i et mikroskop kalles mikrodelesjoner, og utviklingsavvikene som er et resultat av dem kalles mikrodelesjonssyndromer (se tabellen nederst i artikkelen). Delesjonen på den lange armen til kromosom 22 gir mikrodelesjonssyndromet velocardiofacialt syndrom (også kalt diGeorges syndrom eller 22q11 delesjonssyndrom).

Helseeffekten av den enkelte delesjon avhenger av hvilke gener som mangler eller på annen måte er påvirket av bruddet. Da bruddpunktene ved delesjoner kan variere noe, kan effektene også variere. Ved velocardiofacialt syndrom er det ofte ganespalte (latin velum, 'ganen'), hjertefeil (gresk kardia, 'hjerte') og spesielle ansiktstrekk (latin facies, 'ansikt'), men ikke alle med delesjonen har dette, og det finnes over 50 forskjellige trekk som er observert hos forskjellige personer med dette kromosomavviket.

Noen kjente (rekurrente) mikrodelesjoner med omtrentlig forekomst
Lokalisasjon Delesjonsstørrelse i megabaser (Mb) Forekomst Forbundet syndrom*
22q11.2 3 (1,5) 1:4000 velocardiofacialt syndrom
1p36 Svært variabel 1:5000 1p36-delesjonssyndrom
15q11-13 0,35 1:20 000 Prader-Willis syndrom
15q11-13 0,35 1: 20 000 Angelmans syndrom
7q1 1,6 1:20 000-1:50 000 Williams syndrom
4p16 1,9-3,5 1:50 000 Wolf-Hirschhorns syndrom
17p13.3 0,35 1:100 000 Miller-Diekers syndrom

*Hos noen pasienter er syndromet forårsaket av andre mutasjonstyper eller forandringer.

Duplikasjoner og mikroduplikasjoner

En duplikasjon er tillegg av genetisk materiale, som kan skje etter kromosombrudd og innsetting av én eller flere ekstra kopier av gensekvensen. Duplikasjoner kan være sykdomsgivende eller ikke, avhengig av størrelse og lokalisasjon i kromosomene. Små duplikasjoner på bare noen tusen basepar kan være uten effekt for individet, og som for delesjoner gjelder at effekten avhenger av hvilke gener som omfattes eller blir berørt av duplikasjonen. Når duplikasjoner omfatter ett eller flere hele gener, kan de også kalles partielle trisomier.

En rekke mikroduplikasjoner har blitt funnet å gi økt sårbarhet for utviklingshemning og utviklingsforstyrrelser, slik som de på 16p11.2 og 16p13.11 som kan gi økt risiko for blant annet utviklingshemning eller lærevansker, ADHD og autismespekterforstyrrelser.

Inversjoner

Ved en inversjon har en kromosombit løsnet og snudd seg 180 grader før den har festet seg i det samme kromosomet. Hvis det ikke mangler noe i bruddpunktene, trenger ikke inversjoner å ha betydning for sykdom. En kjent inversjon på X-kromosomet fører imidlertid til blødersykdommen hemofili A, siden bruddpunktet går gjennom genet F8, som koder for koagulasjonsfaktor VIII. Det samme gjelder for den arvelige medfødte stoffskiftesykdommen Hunters syndrom, der genet kan rammes av en inversjon på X.

Translokasjoner

Når flere kromosomer er brukket og deler av forskjellige kromosomer blir skjøtt sammen, oppstår translokasjonskromosomer. Dersom dette skjer uten at noe DNA går tapt eller kommer til, er translokasjonen balansert. Personer med en balansert translokasjon er vanligvis friske, men det er økt risiko for ubalanserte kromosomavvik hos deres fosteranlegg. Translokasjoner er unike fra person til person.

Når en celle med et translokasjonskromosom deler seg, kan det også oppstå flere ulike ubalanserte varianter. Når pasienten kommer til genetisk veiledning, kan veilederen tegne og forklare alternative måter translokasjonskromosomet kan fordele seg på (segregere) i kjønnscellene. Mens flere av utfallene kan være uforenlige med liv hos barnet, kan andre gi balanserte forandringer. Translokasjoner som innebærer et bytte av kromosommateriell mellom kromosomer kalles resiproke.

Robertsonske translokasjoner

En robertsonsk translokasjon innebærer at to kromosomer henger sammen ytterst på tuppen av de korte armene. Det totale antallet kromosomer blir da redusert. Selv om robertsonske translokasjoner regnes som strukturelle kromosomavvik, ligner konsekvensene på tallmessige kromosomavvik.

Robertsonske translokasjoner oppstår bare for kromosom 13, 14, 15, 21 og 22, og tåles vanligvis godt av personen som bærer dem. Når kromosomene skal skille lag for å danne kjønnsceller, vil de to kromosomene som henger sammen havne i samme kjønnscelle, som dermed får et kromosom for mye, og en annen celle vil mangle kromosomet. Dermed vil avkommet få enten ett eller tre kromosomer av denne typen, noe som vanligvis ikke er forenlig med liv. Ved den robertsonske translokasjonen mellom kromosom 14 og kromosom 21 kan det resultere i et levedyktig barn med Downs syndrom. Robertsonske translokasjoner er en kjent årsak til ufrivillig barnløshet.

Mosaikktilstander

Når noen av kroppens celler eller vev har kromosomavvik som ikke finnes i de andre cellene, kalles det mosaikk. Personer med mosaikk kan leve med en kromosomfeil som ellers ikke ville ha vært forenlig med liv. Mosaikker oppstår etter befruktningen, enten ved at kromosomavviket oppstår i en av fosteranleggets celler, som senere deler seg til mange, eller at avviket var til stede ved befruktningen, men blir normalisert i en celle som senere deler seg og blir til mange. Det siste fenomenet kalles redning, på engelsk rescue. Ved mosaikktilstander er det vanskelig å forutsi arten og graden av fremtidige helseproblemer hos pasienten, da det ikke er mulig å finne ut hvilke og hvor stor andel av kroppens celler som har den ene og den andre kromosomsammensetningen.

Trisomi 8 er et eksempel på et avvik man kan leve med kun som mosaikk. Fordi det er mosaikk, gir trisomi 8 svært varierende grad av medfødte utviklingsforstyrrelser og ytre kjennetegn. Trisomi 21, som gir Downs syndrom, forekommer relativt sjelden som mosaikk. Kjønnskromosomavvik forekommer ofte i mosaikkform. Ved for eksempel Turners syndrom er det vanligere å finne en kjønnskromosommosaikk i blodprøven, enn å finne bare celler med X0. Det vanligste er å ha XX og X0 i mosaikk. Ved kjønnskromosommosaikker kan det av og til finnes mer enn to kromosomkombinasjoner i prøven, med både X- og Y-kromosomer.

Somatiske kromosomavvik

Philadelphia-kromosomet er et ekstra kort kromosom 22 som er et resultat av translokasjon mellom kromosom 9 og 22, der en bit fra kromosom 9 bytter plass med en bit fra kromosom 22.
Philadelphia-kromosomet
Lisens: CC BY SA 3.0

Somatiske kromosomavvik er kromosomavvik som har oppstått etter befruktningen. De gir ikke arvelig sykdom med mindre de rammer kjønnsceller. Somatiske kromosomavvik er først og fremst forbundet med utvikling av kreft.

Ved alle kreftsykdommer er arvestoffet i kreftcellene forandret, og både gener og kromosomer i disse cellene forandrer seg ytterligere etter hvert som sykdommen utvikler seg. Mikroskopiundersøkelse av celler fra en kreftsvulst kan vise et kaotisk bilde med svært mange forandringer. Enkelte kromosomforandringer er kjente og kan brukes som markører for sykdommen. For eksempel kan det såkalte Philadelphia-kromosomet, et translokasjonskromosom som har oppstått ved en resiprok translokasjon mellom kromosom 9 og 22, sees ved noen tilfeller av kronisk myelogen leukemi. En annen kjent translokasjon kan sees hos personer med Burkitts lymfom.

Det er mange kromosomforandringer i kreftceller som kan si noe om hva som er den beste behandlingen for pasienten. Å utnytte dette i behandlingen kalles persontilpasset medisin. Rene somatiske kromosomavvik faller inn under kompetanseområdet til en patolog, som bruker slik kunnskap direkte i diagnostikk. Det er vanligvis ikke tema i medisinsk genetikk, der en fokuserer mest på arvelige avvik, selv om men kreftcytogenetikk tradisjonelt har vært en del av genetikkfaget.

Uniparental disomi (UPD)

Etter redning kan det tenkes at de to kromosomene som er igjen i cellen kommer fra samme forelder. Dette kalles uniparental disomi (UPD). Hvis man har arvet to kromosomer fra mor, kalles det maternell UPD, og hvis man har arvet to fra far, er det paternell UPD. Hvis de to kromosomene er identiske, altså man har arvet to kopier av det samme kromosomet fra mor eller far, i stedet for å ha arvet begge mors eller fars kromosomer i et par, kalles det isodisomi, i motsetning til heterodisomi.

Som regel går det greit å leve med UPD, men for kromosom 6, 7, 13, 15 og 18 må man ha et fungerende kromosom fra begge foreldrene, siden disse inneholder områder som har forskjellig funksjon alt etter om de kommer fra mor eller far. Det siste kalles genomisk imprinting eller preging.

Påvisning av kromosomavvik

Mikroskopi

Kromosomer lar seg undersøke ved mikroskopi av celler som er blitt fiksert og farget mens de var i celledeling. Da trekker kromosomtrådene seg sammen og blir tykke, og er mulige å studere i mikroskopet. Mange kromosomavvik lar seg ikke påvise gjennom mikroskopering. De kalles submikroskopiske kromosomavvik.

FISH

Balanserte translokasjoner undersøkes best ved å se på kromosomene i et mikroskop etter at de er behandlet med fluorescerende fargestoff som kan identifisere DNA fra ulike kromosomer. Teknikken kalles fluorescens in situ hybridisering (FISH).

Hybridisering til mikromatriser

Fra begynnelsen av 2000-tallet er det blitt vanlig å diagnostisere kromosomavvik ved å sammenlikne mengden DNA i de to homologe kromosomene maskinelt. Dette gjøres med en metode som kalles array comparative genomic hybridisation (aCGH). Metoden går ut på å la DNA-et feste seg (hybridisere) til mikromatriser (DNA-chips). aCGH er velegnet for å se om det mangler noe DNA (delesjoner) eller er ekstra DNA (duplikasjoner) i kromosomene, og den kan detektere langt mindre forandringer enn dem som kan sees i et mikroskop. Ved balanserte translokasjoner egner aCGH seg dårlig. Da er den totale DNA-mengden i kromosomene normal, selv om deler av eller hele kromosomer kan henge sammen eller ha en avvikende plassering.

DNA-sekvensering

I dag er det blitt mulig å påvise kopitallsvarianter ved helgenomsekvensering, men per 2021 er denne metoden ikke tilstrekkelig validert for rutinemessig bruk. Denne sekvenseringsmetoden er basert på hybridisering av DNA-fragmenter til en kjent referansesekvens.

Les mer i Store norske leksikon

Kommentarer

Kommentaren din publiseres her. Fagansvarlig eller redaktør svarer når de kan.

Du må være logget inn for å kommentere.

eller registrer deg