1) Tverrsnitt av en skadet blodåre med blødning ut gjennom åreveggen. Endotelet er borte i skadeområdet slik at blodplater (grønne på figuren) kommer i kontakt med kollagene fibrer og von Willebrand-faktor i åreveggen. Kontakten mellom blodplatene og den skadede åreveggen fører til at reseptorer for kollagen, von Willebrand-faktor og fibrinogen kommer til syne på blodplateoverflaten slik at blodplatene binder seg til skadestedet og til hverandre. Det dannes derved en blodplateplugg som tetter igjen hullet i åreveggen og stopper blødningen.

2) Blodplatepluggen som ble dannet i øverste illustrasjon blir forsterket ved at koagulasjonsfaktorene i plasmaet aktiveres og danner et fibrin-nettverk. Koagulasjonsfaktorene aktiveres dels ved kontakt mellom FVII og vevsfaktor i skadeområdet (det ytre koagulasjonssystem), dels ved at visse koagulasjonsfaktorer samles på blodplatepluggens overflate. Små mengder trombin blir derved dannet, som kan aktivere F VIII i det indre koagulasjonssystem og F V i fellessystemet. Ved hjelp av en slik positiv forsterkende tilkobling blir det deretter raskt dannet en stor mengde trombin som omdanner fibrinogen til fibrintråder.

3) Skjematisk oversikt over blodplasmakoagulasjonssystemet, som viser hvordan F VII sammen med vevsfaktor kan aktivere F X direkte eller ved aktivering av F IX. Legg merke til at koagulasjonen er en kjedereaksjon som forsterkes av overflaten til blodplater som deltar i blodplatepluggdannelsen. Sluttresultatet er dannelsen av F IIa eller trombin som omdanner løselig fibrinogen til uløselig fibrin. Røde sikk-sakk-piler angir virkestedene for hemmerne i koagulasjonssystemet: TFPI (tissue factor pathway inhibitor) i det ytre system, PC/PS (protein C og protein S) mot aktiverte faktorer VIII og V, AT (antitrombin) mot trombin og aktivert faktor X. Hemmerne av systemet er fremstilt som sikksakkpiler. 

Koagulasjon av Kunnskapsforlaget. Gjengitt med tillatelse

Koagulasjon, prosessen der blod klumper seg (koagulerer). Det er livsviktig å kunne begrense og stoppe blødninger, men samtidig må ikke blodet levre seg (blodpropp, trombose) uten at det er nødvendig, fordi dette forhindrer blodtilførselen til kroppens organer. For at denne balansen skal fungere, har koagulasjonen gjennom evolusjonen utviklet seg til et komplisert system der proteiner og celler delvis aktiverer og delvis inaktiverer hverandre.

Ved skade i karveggen vil blodplater klumpe seg sammen (aggregere) og lage en plateplugg som «forsegler» skaden. Platenes cellemembran endres, og koagulasjonsfaktorer i blodet aktiveres. Sammen med frie kalsiumioner (Ca2+) setter dette igang en kjedereaksjon som ender med dannelsen av det sterkt aktive enzymet trombin. Trombin aktiverer koagulasjonsproteinet fibrinogen. Dette fører til at fibrinogenmolekylene hekter seg i hverandre og danner lange tråder (fibrin). Fibrinnettverket stabiliserer platepluggen og tiltrekker nye blodplater. Røde blodceller (erytrocytter) fanges opp av dette nettverket og gjør koagelet rødt.

Forstyrrelser i blodkoagulasjonen kan gi blødningstendens eller trombosetendens (blodpropp). 

Begrepet koagulasjon brukes også i videre forstand om prosesser der partikler eller molekyler slutter seg sammen.

Blodårer, blodplater og blodplasma er elementer som alle bidrar til blodstansing (hemostase) ved blodåreskade.

Blodårene er innvendig kledd med et enkelt lag av endotelceller festet til en tynn membran (basalmembran). Under normale forhold motvirker endotelcellene blodlevring ved dannelse av stoffer som hindrer blodplateklumping og plasmakoagulasjon. Hvis endotelcellelaget skades, kommer blodet i kontakt med den delen av åreveggen som befinner seg under endotelet og som blodet oppfatter som en «unormal og fremmed» overflate. Den består av bindevevsfibrer (kollagen) og et trådaktig protein som kalles von Willebrand-faktor. Disse fiberlignende molekylene finnes også i blodet og er viktige for at blodplater skal klebe seg til skadestedet. Ved åreveggsskaden blottlegges også bindevevsceller som har vevsfaktor (tromboplastin) som en del av sin cellemembran. Vevsfaktor er et fettholdig protein som kan utløse blodplasmakoagulasjonen.

Blodplatene (trombocyttene) er små, kjerneløse celler som sirkulerer i blodet i et stort antall (150–400 · 109 per liter blod). De produseres i benmargen av celler med mange, store kjerner (megakaryocytter). Når blodplater kommer i kontakt med «fremmede» overflater (f.eks. skadet årevegg), aktiveres de. Blodplatene vil da skille ut stoffer som fremmer koagulasjonsprosessen, samtidig som de avdekker «festeproteiner» (reseptorer) på sin overflate. Reseptorene gjør at blodplatene kan feste seg til skadet årevegg ved hjelp av von Willebrand-faktor og til hverandre ved hjelp av fibrinogen.

Blodplasmaet (se egen artikkel om blod) består av vann, salter og et stort antall forskjellige proteiner med hver sine oppgaver. Eksempler er albumin og gammaglobulin. Koagulasjonsproteinene eller koagulasjonsfaktorene utgjør bare en liten del av blodplasmaets proteiner. De dannes hovedsakelig i leveren og foreligger dels som enzym-forstadier (proenzymer), dels som hjelpeproteiner (kofaktorer). Koagulasjonsfaktorene benevnes med romertall, f.eks. faktor X (forkortet FX), og er nummerert i den rekkefølge de ble oppdaget. Den historiske bakgrunnen for nummereringen av koagulasjonsfaktorene gjør at systemet ikke er så logisk. For eksempel viste det seg at FIV rett og slett er Ca2+ (calcium), og at FVI er en aktivert utgave av FV. Betegnelsen FIII for vevsfaktor brukes heller ikke lenger.

Tradisjonelt er koagulasjonssystemet inndelt i to: det indre og det ytre koagulasjonssystem. Det indre koagulasjonssystem består av faktorene FXII, FXI, FIX, FVIII, FX, FV og FII, og har fått denne betegnelsen fordi alle elementer finnes inne i blodbanen. Det ytre koagulasjonssystem består av vevsfaktor, FVII, FX, FV og FII, og har fått sitt navn fordi vevsfaktor finnes utenfor blodbanen (blant annet i karveggen). Faktorene FX, FV og FII er felles for begge systemer, og det siste stadiet i prosessen er omdannelse av fibrinogen (FI) til uløselige fibrin.

Senere tids forskning har  vist at FXII og FXI sannsynligvis ikke spiller noen rolle i koagulasjonen in vivo (i kroppen), men aktiveres når blod kommer i kontakt med fremmed overflate som f.eks. i en hjerte-/lungemaskin, og videre at det er nært samspill mellom det indre og det ytre system. Den viktigste aktiveringen av koagulasjonen skjer når vevsfaktorer frigjøres fra skadet vev og det ytre systemet settes i gang, mens det indre systemet forsterker denne prosessen. Aktivering av koagulasjonsfaktorene fra proenzym til aktivt enzym eller fra inaktiv kofaktor til aktiv kofaktor skjer dels ved endring av kjemiske bindinger i molekylet, dels ved avspaltning av små deler av molekylet. Man betegner en aktivert koagulasjonsfaktor ved å tilføye en «a» etter navnet, f.eks. FXa.

Når endotelcellelaget skades, kommer blodplater og koagulasjonsproteiner i blodplasmaet i kontakt med det underliggende bindevev i karveggen. Kontakten mellom blodplater og kollagenfibrer i den skadede karveggen fører til en endring av blodplatenes membraner, slik at de eksponerer spesielle festeproteiner (reseptorer) på membranoverflaten. Noen av reseptorene kan reagere med kollagenfibrene i karveggen på skadestedet, andre med to «lim-proteiner» (von Willebrand-faktor i åreveggen og fibrinogen i blodplasma) som medfører at de kan feste seg til skadestedet og dessuten til hverandre. Det bygges på denne måten opp en blodplateplugg som tetter igjen skaden i blodåren og stopper blødningen. Samtidig som blodplatepluggen dannes, frigjøres stoffer fra platene. Disse får blodkaret til å trekke seg sammen, noe som reduserer blødningen, samtidig som stoffene får andre blodplater i området til å delta i prosessen. Et av de stoffene som blodplatene produserer og utskiller samtidig som blodplatepluggen dannes, kalles tromboksan A2 (TXA2). Dannelsen av dette stoffet i blodplater kan forhindres av acetylsalisylsyre. Acetylsalisylsyre gjør med andre ord platene mindre reaktive, noe som er ønskelig i sykdommer med åreveggsforandringer. Dette er årsaken til at stoffet anvendes som medisin for pasienter med sykelige åreforandringer i hjerne- og hjertesirkulasjonen.

Endringene i blodplatemembranen når blodplatepluggen dannes gjør at koagulasjonsfaktorene fester seg til blodplatepluggens overflate. Blodplatepluggens overflate har en enestående koagulasjonsfremmende (katalytisk) evne ved at den bringer koagulasjonsfaktorene i en perfekt posisjon for at de skal kunne reagere med hverandre. Dette skjer i en såkalt kaskadereaksjon eller kjedereaksjon, som til slutt ender med dannelsen av det svært aktive enzymet trombin (aktivert FII, betegnes FIIa). Trombin omdanner deretter løselige fibrinogenmolekyler til uløselige fibrintråder gjennom en polymeriseringsprosess. Disse trådene faller ut som et klebrig, tredimensjonalt nettverk som forsterker blodplatepluggen. Resultatet blir et koagel som er sterkt nok til å forhindre videre blødning.

Koagulasjonsprosessene må være nøye tilpasset skadens omfang, slik at unødig tilstopping av årene unngås. Dette skjer dels ved at aktiverte koagulasjonsfaktorer fortynnes meget raskt av blodet som strømmer forbi, dels ved at faktorene bindes til det dannede koagel og dels ved at de blir nøytralisert av proteiner konstruert for dette formål, såkalte koagulasjonsinhibitorer.

Av koagulasjonsinhibitorene hemmer antitrombin – som navnet tilsier – virkningen av trombin, en virkning som forsterkes ca. 100 ganger i nærvær av heparin. Dette er heparinets viktigste virkemåte som blodpropphindrende middel. Inhibitorene protein C og protein S hemmer dannelsen av trombin ved nedbryting av koagulasjonsfaktorene FV og FVIII, mens TFPI (tissue factor pathway inhibitor) hemmer aktiveringen av det ytre koagulasjonssystem fra vevsfaktor (tissue factor).

Etter at åreveggsskaden er reparert skjer det en nedbrytning av koagelet, fordi det nå har utspilt sin rolle og det er viktig å gjenopprette en glatt karvegg. Denne prosessen kalles fibrinolyse, og den utløses fra endotelet i skadeområdet. Endotelet frigjør et enzym, fibrinolyseaktivator eller plasminogenaktivator, som omdanner plasminogen til enzymet plasmin. Plasmin klipper opp fibrintrådene i koagelet til små biter som transporteres vekk, koagelet fjernes og sirkulasjonen gjenopprettes.

Samspillet mellom koagulasjon og fibrinolyse er vanligvis svært godt avstemt, og foregår til enhver tid i organismen. Hvis koagulasjonsprosessen ikke står i forhold til den skade som foreligger, men skyter over målet, får man blodpropp (trombose). Hvis koagulasjonen ikke er tilstrekkelig i forhold til skadens omfang, eller fibrinolysen for sterk, får man blødning.

Det finnes en rekke tilstander som disponerer for enten blødning eller trombose.

Nedsatt antall blodplater (trombocytopeni) fører til en økt blødningstendens. Denne er som regel proporsjonal med reduksjonen i antallet. Både arvelige (sjeldne) og ervervede (relativt hyppige) årsaker til trombocytopeni forekommer. Som årsaker til de ervervede trombocytopenier kan nevnes (a) medikamenter (f.eks. cellegift), b) antistoffer mot blodplater forårsaket av infeksjoner eller kroniske bindevevssykdommer, (c) leukemier og andre kreftsykdommer som affiserer benmargen, (d) forbrukskoagulopati (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) utløst f.eks. av kreftsykdommer, (e) alvorlige infeksjoner og (f) fødselskomplikasjoner.

Blodplatene kan også være defekte (trombocytopati) i større eller mindre grad, noe som kan være forårsaket av medikamenter (acetylsalisylsyre, betennelsesdempende midler, visse antibiotika), eller det kan dreie seg om en arvelig defekt. Blødningstendens utløst av trombocytopeni eller trombocytopati viser seg som hud/slimhinneblødninger i form av hyppige neseblødninger, blåflekker eller små, røde punktformige blødninger, spesielt på legger og lår. von Willebrands sykdom er i de fleste tilfelle en dominant arvelig, ikke-kjønnsbundet sykdom med blødningstendens i hud og slimhinner. Denne skyldes nedsatt mengde von Willebrand-faktor i blod og karvegg, noe som medfører at blodplatetilhefting til skadet årevegg blir nedsatt.

I praksis ser man arvelig koagulasjonsfaktormangel forbundet med bare tre av koagulasjonsfaktorene: FVII, FVIII og FIX. FVII-mangel overføres autosomalt (kan arves både av menn og kvinner), og er i alvorlig form (mindre enn 1 % av normalt faktornivå) en meget sjelden lidelse. En del hyppigere er FVIII-mangel (hemofili A) og FIX-mangel (hemofili B) som arves kjønnsbundet, slik at kvinner blir symptomfrie bærere, mens menn kan få sykdommen. Hemofili A forekommer ca. 10 ganger hyppigere enn hemofili B. Se også blødersykdom.

Blødningstendens ved koagulasjonsfaktormangel viser seg som blødninger i muskulatur og ledd og som blåflekker i huden.

Ervervede faktormangler kan oppstå som følge av leversykdom hvor evnen til å lage proteiner er nedsatt (syntesesvikt), men blødningstendensen er da ofte liten. Koagulasjonsfaktorene II, FVII, FIX og FX er avhengige av vitamin K for å dannes. Mangel på vitamin K kan derfor føre til alvorlig blødningstendens. Vitamin K-mangel kan man se hos nyfødte, ved tarmsykdom og ved gulsott (icterus) hvor det ikke kommer galle til tarmen (galle er nødvendig for opptak av vitamin K fra tarm). En annen vanlig årsak er antikoagulasjonsbehandling med warfarin (Marevan®), som er en vitamin K-antagonist. Her tilstreber man en optimal hemming av produksjonen av koagulasjonsfaktorene hos pasienter med tendens til blodpropp.

Mens mangel på koagulasjonsfaktorer gir blødningstendens, vil mangel på koagulasjonsinhibitorer gi trombosetendens. Mest kjent er delvis mangel på antitrombin, protein C og protein S som alle kan være arvelige og gi opphav til blodpropp. Den økte blodproppstendensen som finnes ved bruk av p-piller, skyldes bl.a. nedsatt nivå av antitrombin.

Blodkoagulasjon er avhengig av kalsiumioner. For å hindre at blodet koagulerer i blodprøver eller ved tapping av blod i blodbank for blodoverføring, tilsetter man stoffer som binder kalsiumionene i blodet, som oftest natriumsitrat eller etylendiamintetraacetat (EDTA).

Begrepet koagulasjon betegner i videste forstand at proteiner i en oppløsning kan skilles ut av denne, enten som en gelélignende masse eller som et bunnfall.

Koagulasjon kan forårsakes av en fysisk eller kjemisk forandring i en oppløsning som inneholder proteiner, for eksempel ved oppvarming, syrning eller tilsetning av enzymer. Eksempler er syrning av melk som får melken til å skille seg ved at ostestoffet faller ut, eller koking og steking av egg, som får eggehviten til å stivne.

Foreslå endring

Kommentarer

14. april 2010 skrev Karoline Sætre

Forstyrres koagulasjons- og fibrinolysemekanismene som en konsekvens av at "flytende proteiner" stivner ved hypertermi? Isåfall hvordan forstyrres det?

Har du spørsmål om artikkelen? Skriv her, så får du svar fra fagansvarlig eller redaktør.

Du må være logget inn for å kommentere.